Analyse der VE-Cadherin Y685-Phosphorylierung bei der durch HBP-Aktivierung induzierten Schädigung der retinalen neurovaskulären Einheit mittels neuer Knockout-Mäuse

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Yuxi Feng
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511337830

Endothelzellen sind ein wesentlicher Bestandteil der neurovaskulären Einheit (NVU) in der Retina. Ein Schaden in der NVU wird bei einer Vielzahl von retinalen Erkrankungen wie diabetischer Retinopathie (DR), Frühgeborenen-Retinopathie und retinaler Degeneration beobachtet. Die Destabilisierung der NVU bei DR wird auf die chronische Hyperglykämie zurückgeführt, welche insbesondere den Hexosamin-Signalweg (HBP) aktiviert. Das biochemische Endprodukt des HBP, UDP-N-Acetylglucosamin, kann zahlreiche Proteine modifizieren und ändert dadurch oft deren Funktionen. Die daraus resultierende Dysregulation von Wachstumsfaktoren, einschließlich Angiopoietin-2 und VEGF, korreliert mit dem Schaden in der NVU, fördert vaskuläre Hyperpermeabilität, Perizytenverlust, Endothelzellschäden bzw. die Angiogenese in der Retina. Die vaskuläre Permeabilität der Retina wird vorwiegend durch das Adhäsionsmolekül VE-Cadherin zwischen Endothelzellen gesteuert. Publikationen von uns und anderen, sowie unsere Vorarbeiten zeigen, dass mebranständiges-VE-Cadherin und dessen Phosphorylierungan Y685 mit der Beschädigung der NVU unter HBP-Aktivierung, sowohl in der Hyperglykämie (DR) als auch in der normoglykämischen, aber NDPK B-defizienten Retina, die die Pathologie der DR simuliert, in Zusammenhang steht. Die Rolle von VE-Cadherin und seiner Phosphorylierungsstelle an Y685 bei der durch HBP-Aktivierung induzierten NVU-Beschädigung ist jedoch noch nicht v geklärt. Das Ziel dieses Antrags ist es deshalb, die Rolle und die Bedeutung VE-Cadherin Y685, dessen Phosphorylierung für die Beschädigung der NVU unter HBP-Aktivierung, sowie deren zugrundeliegenden Mechanismen von zu untersuchen. Dazu werden die Mäuse, bei denen die VE-Cadherin Phosphorylierungsstelle Y685 zu F mutiert wurden, in Mausmodellen für Hyperglykämie, in der NDPK B-defizienten Maus, und für die Hypoxie-induzierte Retinopathie in vivo untersucht. Untersuchungen in kultivierten Endothelzellen mittels Genmanipulation werden weitere mechanistische Erkenntnisse liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen