NFkB als therapeutisches Zielmolekül bei Glioblastomen

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer Glass; Joel Schick, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511521600

Aggressive Hirntumore (wie die Glioblastome; GBM) habe eine relativ niedrige Inzidenz, stellen aber dennoch eine wesentliche Ursache für krebsbedingte Todesfälle dar. Ein Grund hierfür ist, dass die derzeitigen klinischen Konzepte für diese Entität weitgehend palliativ sind. GBM enthalten stammzell-ähnliche Tumorzellen, die sehr resistent gegenüber der Chemo- oder Strahlentherapie sind. Darüber hinaus werden GBM durch enorme Invasivität und eine hohe Expansionsrate charakterisiert. Die Blut-Tumor-Schranke kann eine zusätzliche therapeutische Hürde darstellen, die beispielsweise den Zugang von pharmazeutischen Substanzen in das Gehirn erschwert. Der Transkriptionsfaktor NFkB ist ein zentrales zelluläres Signalmolekül, dass die stammzell-artigen Eigenschaften von Tumorzellen, das infiltrative Tumorwachstum und die Reparatur von DNA-Schäden nach Bestrahlung oder Chemotherapie kontrolliert. Daher stellt NFkB ein hervorragendes therapeutisches Ziel für Krebserkrankungen dar. Klinisch angewandte NFkB Modulatoren hatten jedoch auch inakzeptable Nebenwirkungen vermittelt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass der Wirkstoff Cannabidiol (CBD; das in der pädiatrischen Neurologie unter der Bezeichnung Epidiolex eingesetzt wird) den NFkB-Signalweg therapeutisch moduliert und dadurch effiziente Antitumoreffekte gegen einen großen Anteil der GBM bewirkt. Wir haben prädiktive Biomarker für CBD-sensitive GBM identifiziert und somit eine Grundlage für die Nutzung von CBD in der Neuroonkologie geschaffen. In unserem aktuellen Projekt testen wir unsere prädiktiven Biomarker / genetischen Marker für CBD-sensitive humane GBM in einem prospektiven Ansatz mittels pharmakologischer Assays. Darüber hinaus untersuchen wir verschiedene in-vitro- und in-vivo GBM-Modelle mittels transkriptomischer Analysen, Proteomik, CRISPR/Cas9 screens und ATACseq, um pharmakologische Substanzen zu identifizieren, die zusammen mit CBD den NFkB Signalweg modulieren und eine synergistische therapeutische Wirkung entfalten. Insgesamt kann diese Studie neue, klinisch anwendbare, Wege aufzeigen, um die pathologischen Eigenschaften von NFkB einzudämmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen