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Zusammenspiel und metabolische Kontrolle von membranformenden Proteinkomplexen in der inneren Mitochondrienmembran

Antragstellerinnen / Antragsteller Professor Dr. Martin van der Laan; Dr. Heike Rampelt
Fachliche Zuordnung Zellbiologie
Biochemie
Förderung Förderung seit 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401510699
 
Die Architektur der mitochondrialen Cristae ist von zentraler Bedeutung für eine optimale Zellatmung und den Stoffwechsel der Mitochondrien. Der MICOS-Komplex (mitochondrial contact site and cristae organizing system) sowie oligomere Formen der F1Fo-ATP-Synthase erfüllen jeweils wichtige, jedoch ganz unterschiedliche Funktionen in der Ausbildung der Cristae-Architektur. Es ist bisher nicht bekannt, ob und wie diese Protein-Maschinerien ihre komplementären Aktivitäten in der Cristae-Biogenese koordinieren. Wir haben kürzlich im Modellorganismus Bäckerhefe gezeigt, dass Mic10, eine für die MICOS-Funktionalität unablässige Untereinheit, mit Dimeren der ATP-Synthase interagiert und deren Assoziation in oligomere Ketten reguliert. Diese unerwartete Aktivität von Mic10 spielt eine wichtige Rolle für die biochemische Funktionalität von Mitochondrien und ist nötig für die zelluläre Adaptation an Wachstumsbedingungen, die einen robusten respiratorischen Metabolismus erfordern. Diese neuen Erkenntnisse zur (Um-)Organisation von membranformenden Protein-Maschinerien erlauben es uns nun, die zugrundeliegenden regulatorischen Prozesse mittels maßgeschneiderter Studien genau zu untersuchen. Wir werden eine Vielzahl von biochemischen, genetischen und nanoskopischen Ansätzen verfolgen, um im Verlauf einer metabolischer Anpassung und weiterer Cristae-Biogenese-Szenarien zu analysieren, auf welche Weise MICOS und ATP-Synthase einzeln und gemeinsam die Umgestaltung der inneren Mitochondrienmembran herbeiführen. Aufbauend auf unserer bisherigen Arbeit werden wir die Neuordnung der inneren Membran mit Hilfe eines Fusionsproteins untersuchen, das die gezielte Freisetzung von immobilisiertem Mic10 ermöglicht. Auf diese Weise werden wir die dynamischen Umstrukturierungen von Cristae-Membranen untersuchen können. Diese Ansätze werden ergänzt durch eine biochemische Analyse der Architektur von Mic10-Oligomeren sowie des Mechanismus, mit dem Mic10 seine zweifache Wirkung auf die Membrantopologie ausübt. Passend zu Hinweisen, dass die Funktionen von Mic10 bei der ATP-Synthase sowie an MICOS evolutionär konserviert sind, zeigen unsere vorläufigen Daten erstmals, dass eine Population von humanem Mic10 mit der ATP-Synthase assoziiert ist. Daher werden wir das Zusammenspiel von Mic10 und IF1, einem bereits bekannten Oligomerisierungsfaktor der ATP-Synthase, in humaner Zellkultur untersuchen. Zusammen genommen wird unsere Forschungsarbeit wichtige neue Erkenntnisse zu den regulatorischen Mechanismen liefern, welche die Zusammenarbeit membranformender Proteinkomplexe in Mitochondrien bestimmen, und neue Perspektiven zur metabolischen Adaptation von Mitochondrien eröffnen.
DFG-Verfahren Forschungsgruppen
 
 

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