The development of chemical probes to study rhomboid proteases

• Antragsteller: Professor Dr. Steven Verhelst
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 51176235

Rhomboide sind eine erst kürzlich entdeckte Familie von Intramembran-Serinproteasen, die sich innerhalb eines lipiden Bilayers befinden und selektiv Proteine in deren Transmembranregion spalten. Das gespaltene Protein wird anschließend freigesetzt und kann als ein inter- oder intrazelluläres Signal fungieren.Interessanterweise sind Rhomboidgene in vielen verschiedenen Organismen vorhanden und evolutionär konserviert. Trotz dessen sind nur wenige der zellulären Funktionen von Rhomboiden erforscht. Insbesondere ihre Substratspezifität sowie ihre funktionelle Rolle in verschiedenen Zelltypen und Geweben ist unbekannt.Vorhandene chemische Reagenzien, die zur Erforschung von Protease-Funktionen verwendet werden, sind ungeeignet zur Analyse von Rhomboiden, wahrscheinlich auf Grund der Besonderheit der intramembranären Proteolyse. In der vorgeschlagenen Studie werden selektive kleine Moleküle zur Untersuchung von Rhomboiden entwickelt. Das Design dieser Moleküle basiert auf Erfahrung in der Entwicklung von Proben zur Untersuchung löslicher Proteasen. Diese Proben bestehen aus einem kovalenten Modifizierer und einem selektivitätsbeeinflussenden peptidähnlichen Bindungselement. Es ist geplant Serine- Protease-reaktive Gruppen mit Helikal-induzierenden Elementen zu kombinieren, welche die Proben zur Membran und in das aktive Zentrum der rhomboiden Protease dirigieren. Anschließend wird hiermit die funktionelle Rolle von Rhomboiden in bakteriellen und Säugetier-Zellsystemen getestet, mit besonderem Fokus auf zelluläre Kommunikationssysteme.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen