Umkehrung der epigenetischen Resistenz gegenüber Inhibitoren der MLL-Menin-Interaktion in der akuten myeloischen Leukämie

• Antragstellerin: Dr. Daniela Wenge
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511811315

Trotz aktueller Fortschritte stellen akute Leukämien mit MLL-Genfusionen, die ein erhöhtes Selbsterneuerungspotenzial und eine Hemmung der Ausreifung blutbildender Zellen verursachen, weiterhin eine prognostisch ungünstige Subgruppe dar. Diese Leukämien sind mit hoher Expression des Transkriptionsfaktors HOXA9 und seines Kofaktors MEIS1 verbunden. HOXA9 übt seine Funktion durch Enhancer aus, die die Expression des Gens verstärken.Das Labor von Professor Armstrong hat vor Kurzem zielgerichtete Therapien gegen Bestandteile des MLL-Fusionsproteinkomplexes entwickelt, zu denen das Adapterprotein Menin gehört. Inhibitoren der MLL-Menin-Interaktion (im Folgenden als Menin-Inhibitoren bezeichnet) lösen Menin vom Chromatin und haben eine hohe Wirksamkeit gegen Leukämien. Derzeit werden frühe klinische Studien mit oral verfügbaren Menin-Inhibitoren an Patienten mit akuter Leukämie durchgeführt, die auf Standardtherapien nicht angesprochen oder einen Rückfall erlitten haben (NCT04067336 und NCT04065399). Die Ansprechraten sind vielversprechend, aber dennoch wurden mehrere Rückfälle nach anfänglichem Therapieansprechen dokumentiert. Die zugrundeliegenden Resistenzmechanismen sind bisher kaum verstanden.Wir werden untersuchen, welche Enhancer für die Expression von HOXA9 und MEIS1 wichtig sind und wie diese zur Resistenzentwicklung gegenüber Menin-Inhibitoren in akuten myeloischen Leukämien mit MLL-Genfusionen beitragen. Mittels CUT&RUN-, ChIP- und ATAC-Sequenzierung werden wir Veränderungen der Chromatin-Konformation in Menin-Inhibitor-sensitiven und -resistenten Zellen definieren und diese zusammen mit Änderungen der Genexpression analysieren, die bereits mittels RNA-Sequenzierung untersucht wurden.Ein im Labor von Professor Armstrong durchgeführtes CRISPR-Cas9-Screening hat die Histon-Acetyltransferase KAT6A als potenziellen Vermittler der Menin-Inhibitor-Resistenz ergeben. In vitro- Experimente einer kombinierten Menin- und KAT6A-Hemmung konnten das Ansprechen von resistenten Leukämiezellen mit MLL-Genfusionen auf eine Menin-Inhibitor-Therapie wiederherstellen.Wir werden das Potenzial dieser epigenetischen Kombinationstherapie zur Umkehrung der Resistenz gegenüber Menin-Inhibitoren in akuten myeloischen Leukämien mit MLL-Genfusionen an Zelllinien und Mausmodellen mit humanen Xenotransplantaten untersuchen. Mittels RNA-Sequenzierung werden Unterschiede in der Genexpression unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit dem Menin-Inhibitor untersucht werden. Die Expressionsunterschiede von definierten HOXA9/MEIS1-Zielgenen werden analysiert werden. So werden wir Erkenntnisse über diejenigen, von MLL-Fusionsgenen regulierten Transkriptionsnetzwerke gewinnen, die von der Kombinationstherapie targetiert werden. Ziel ist es, Strategien zur Überwindung aktueller Therapielimitationen zu entwickeln, die unter Menin-Inhibition bei Patienten mit akuter Leukämie auftreten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Scott A. Armstrong, Ph.D.