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Reversing Epigenetic Drug Resistance towards MLL-Menin Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia

Applicant Dr. Daniela Wenge
Subject Area Hematology, Oncology
Term from 2022 to 2024
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 511811315
 
Final Report Year 2025

Final Report Abstract

Menin-Inhibitoren stellen eine zielgerichtete Leukämie-Therapie dar, die die Interaktion zwischen dem Adapterprotein Menin und dem N-terminalen Anteil von KMT2A (MLL) hemmen. Dies führt zur Ablösung von Menin vom Chromatin und die KMT2A-Chromatin-Bindung wird an bestimmten Loci gelöst, sodass Leukämie-assoziierte Gensignaturen herunterreguliert werden. Im November 2024 wurde der Menin-Inhibitor Revumenib (SNDX-5613) als erster Menin-Inhibitor von der FDA zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer (R/R) akuter Leukämie mit KMT2A-Rearrangement zugelassen. In der Phase-I/II- AUGMENT-101 Studie hatte Revumenib als Monotherapie bei stark vorbehandelten Patienten mit akuter Leukämie eine Gesamtansprechrate von 63.2 % gezeigt. Dennoch verdeutlicht das mediane Ansprechen von 6.4 Monaten, dass die Menin-Inhibitor-Monotherapie den meisten Patienten letztlich keinen langfristigen klinischen Nutzen brachte. In diesem Projekt beleuchteten wir daher die Mechanismen erworbener Resistenz gegenüber Menin- Inhibitoren sowie mögliche Therapieoptionen. Wir haben festgestellt, dass eine Resistenz gegenüber Menin-Inhibitoren auftreten kann, ohne dass neue Genmutationen vorliegen. Zellen mit dieser epigenetischen Resistenz sprechen auf eine Therapie mit PF-9363, einem katalytischen Inhibitor der Histon-Acetyltransferasen KAT6 und KAT7, an. Die Kombination von Revumenib oder des präklinischen analogen Compounds VTP-50469 mit PF-9363 kann eine eworbene Resistenz gegenüber Menin-Inhibitoren umkehren. Die Kombinationstherapie wirkt synergistisch und reduziert die Expression Leukämie-assoziierter Zielgene, u.a. von MEIS1, HOXA9 und PBX3. Wir beobachteten diese Effekte in Menin-Inhibitor resistenten Zelllinien und von Patienten stammenden Xenograft-Mausmodellen mit KMT2A-Rearrangement. Darüber hinaus zeigte die Kombinationstherapie auch Wirksamkeit in Modellen von KMT2A-rearrangierter Leukämie, die zuvor nicht mit Menin-Inhibitoren behandelt worden waren. Überraschenderweise wurden bei der Untersuchung von Mechanismen zur Umkehrung der epigenetischen Resistenz gegenüber Menin-Inhibitoren Punktmutationen in Menin bei Patienten festgestellt, die in der klinischen Phase-I/II-Studie AUGMENT-101 mit Revumenib behandelt wurden. Wir entwickelten KMT2A-rearrangierte und NPM1c-mutierte Zelllinien (MV4;11 und Oci-AML3), die durch CRISPR-Cas9 und Homologie-vermittelte Reparatur endogene MEN1-M327I oder MEN1-T349M-Punktmutation aufwiesen, die auch in Patienten gefunden wurden. Diese MEN1-mutierten Zellen wiesen ein hohes Maß an Resistenz gegenüber Menin-Inhibitoren auf. MEN1-Mutationen verändern die Konformation der MEN1/KMT2A-Arzneimittelbindungstasche, sodass die Affinität der Revumenib-Bindung verringert wird. Dies führt dazu, dass die Interaktion von MEN1 mit KMT2A nicht effizient beeinträchtigt wird, sodass auch die Chromatinbindung von Menin und KMT2A erhalten bleibt. Infolgedessen bleibt die Expression von Menin/KMT2A-Zielgenen selbst bei Behandlung mit hohen Arzneimitteldosen weitgehend unbeeinträchtigt. Die Kombinationstherapie aus Menin- und KAT6/7-Inhibition zeigte in einem Maus-Xenograft-Modell, das von einem Patienten mit Menin-mutierter Leukämie stammt, ebenfalls Wirksamkeit. Dieses Projekt liefert wichtige und klinisch hochrelevante Erkenntnisse über die Ursachen der genetischen und epigenetischen Menin-Inhibitor-Resistenz, die zur Entwicklung neuer Strategien zur Überwindung aktueller Einschränkungen dieser vielversprechenden Therapie verwendet werden können.

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