Koordinierung circadianer Uhren während der Säugetierentwicklung: von Einzelzell- bis hin zu Organinteraktionen

• Antragsteller: Professor Dr. Richard Kempter, seit 5/2024
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511886499

Circadiane Uhren sind vererbbare Schrittmacher, die sich als Anpassung an vorhersagbare tägliche Änderungen der Lichtintensität und Temperatur entwickelt haben. Praktisch jede Zelle in Säugetieren erzeugt durch intrazelluläre transkriptionell-translationale negative Rückkopplungsschleifen eine rhythmische Uhrgenexpression mit einer Periode von etwa einem Tag. Zwar wurden große Fortschritte beim Verständnis der zugrundeliegenden Mechanik dieses zellulären Uhrwerks erzielt, doch wie diese Uhren auf Gewebe-, Organ- und Organismusebene koordiniert werden, um ein ordnungsgemäßes Funktionieren auf der Gesamtsystemebene zu gewährleisten, ist weit weniger bekannt. Interessanterweise verändern sich im Laufe der Entwicklung eines Säugetieres sowohl die Eigenschaften der intrazellulären Rhythmusbildung als auch die Orchestrierung dieser Uhren. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind aber größtenteils unbekannt. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, unser mechanistisches Verständnis über entwicklungsbedingte Veränderungen in der vertikalen Integration der circadianen Signalübertragung von Zellen bis hin zu Geweben sowie der horizontalen Integration zwischen Organen zu verbessern. Zu diesem Zweck untersuche ich gekoppelte circadiane Systeme auf verschiedenen Ebenen ihrer hierarchischen Organisation: Wie verändern sich intrazelluläre und neuronale Netzwerkeigenschaften im Laufe der Entwicklung im zentralen circadianen Schrittmacher der Säugetiere, dem suprachiasmatischen Nucleus (SCN) des Hypothalamus? Wie organisieren sich einzelne zelluläre Uhren in peripheren Geweben wie dem Neuroblastom, einem pädiatrischen Tumor und wie wirkt sich diese Selbstorganisation auf pharmakologische Behandlungen aus? Wann gewinnt das circadiane System während der Entwicklung die Kontrolle über die Funktionen des Herz-Kreislauf-Systems? Wie verändern sich die circadianen und nicht-circadianen Eigenschaften der kardiorespiratorischen Interaktionen im Laufe der Entwicklung? Zur Beantwortung dieser Fragen benutze ich einen interdisziplinären Ansatz, der modernste Datenanalysetechniken, Bioinformatik, Oszillatortheorie sowie datengesteuerte Modellierung dynamischer Systeme kombiniert. Dieses Projekt wird zu einem besseren Verständnis beitragen, wie emergente Phänomene, die durch gekoppelte zellautonome Uhren entstehen, die Funktionsweise von Geweben, Organen und organismischen Systemen formen, um den Anforderungen einer sich täglich sowie mit den Jahreszeiten veränderlichen Welt gerecht zu werden. Die Ergebnisse dieses interdisziplinären Projekts haben ein hohes translatorisches Potential und sind relevant für verschiedene Bereiche wie der Chronobiologie, Systembiologie, Medizin oder theoretischen Physik.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Christoph Schmal, bis 4/2024