Alternative Signalwege zu CGRP in der Entstehung von Migräneattacken
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Calcitonin Gene-Related Peptid (CGRP) ist ein bedeutsames Neuropeptid bei der Entstehung von Migräneattacken. Medikamente, die den CGRP-Signalweg blockieren, wie der CGRP-Rezeptor-Antikörper Erenumab, haben sich als wirksam in der prophylaktischen Migränetherapie erwiesen. Dennoch hat kein Medikament eine absolute therapeutische Antwort erzielt, was auf die Beteiligung von Mechanismen außerhalb von CGRP in der Pathogenese von Migräne hinweist. Unser aktuelles Verständnis der intrazellulären Signalwege hebt zwei Hauptwege hervor: den zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP)-Weg und den zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP)-Weg. CGRP aktiviert den cAMP-Weg, während Substanzen wie Glyceryltrinitrat oder Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Inhibitoren den cGMP-Weg stimulieren. Beide Wege führen zur Öffnung von ATP-sensitiven Kaliumkanälen (KATP-Kanälen), die den letzten Schritt der intrazellulären Signalkaskade der Migräne darstellen. Eine pathophysiologische Besonderheit der Migräne ist, dass verschiedene Triggermoleküle eine Attacke auslösen können. Dies bietet eine einzigartige Gelegenheit, Krankheitsmechanismen zu erforschen, indem man experimentell Migräneattacken bei Menschen induziert. Während meines einjährigen Forschungsaufenthalts am Dänischen Kopfschmerzzentrum führte ich zwei Provokationsstudien durch, um Signalwege bei der Initiierung von Migräneattacken nach Blockierung des CGRP-Rezeptors mit Erenumab zu erforschen. 1) Provokation von Migräneattacken mit dem KATP-Kanalöffner Levcromakalim: Bei 16 Patient:innen, die mit Erenumab vorbehandelt wurden, führte Levcromakalim bei 14 Patient:innen zu Migräneattacken im Vergleich zu 2 nach Placebo. Darüber hinaus führte Levcromakalim zu einer Abnahme des mittleren arteriellen Blutdrucks, einer Zunahme der Herzfrequenz und einer Dilatation der Arteria temporalis superficialis im Vergleich zum Placebo. Dies deutet darauf hin, dass die Provokation von Migräne über KATP-Kanäle unabhängig von der Aktivierung des CGRP-Rezeptors erfolgt und unterstützt die "Downstream"-Rolle der KATP-Kanäle in der Migräne-Signalkaskade. 2) Provokation von Migräneattacken mit dem PDE-5-Inhibitor Sildenafil (Stimulation des cGMP-Wegs): Bei 16 Patient:innen, die mit Erenumab vorbehandelt wurden, führte Sildenafil bei 10 Patient:innen zu Migräneattacken, im Vergleich zu 3 nach Placebo. Darüber hinaus war die Verabreichung von Sildenafil mit einer Abnahme des mittleren arteriellen Blutdrucks und einer Zunahme der Herzfrequenz im Vergleich zum Placebo assoziiert. Dies zeigt, dass die Provokation von Migräneattacken über den cGMP-Weg unabhängig von der Aktivierung des CGRP-Rezeptors erfolgt und unterstützt die Existenz von zwei separaten Signalwegen (cAMP- und cGMP-Weg) in der Migränepathogenese. Zusammenfassend unterstreichen diese zwei Studien die entscheidende Beteiligung der KATP-Kanäle (Studie 1) und des cGMP-Wegs (Studie 2) in der Migränepathogenese und betonen ihr Potenzial als Ziele für zukünftige Behandlungsansätze.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Activation of ATP-sensitive potassium channels triggers migraine attacks independent of calcitonin gene-related peptide receptors: a randomized placebo-controlled trial. Cephalalgia, 44(1).
Raffaelli, Bianca; Do, Thien Phu; Chaudhry, Basit Ali; Amin, Faisal Mohammad; Ashina, Håkan; Snellman, Josefin; Maio-Twofoot, Tina & Ashina, Messoud
