Gliale Endozepine und synaptische Defizite bei Neurodegeneration

• Antragsteller: Dr. Yuan Shi
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511905387

Im Zentralnervensystem (ZNS) fungieren dendritische Stacheln als postsynaptische Komponenten von Neuronen und ändern schnell ihre Morphologie, um die Bildung und Unterbrechung von Synapsen widerzuspiegeln. Diese Veränderungen sind entscheidend für kognitive Prozesse sowohl in gesunden als auch in pathologischen Zuständen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) und der Lewy-Körper-Demenz (LBD). In der Anfangsphase unseres DFG-geförderten Projekts beobachteten wir in einem Mausmodell der LBD erhöhte Konzentrationen des von kortikalen Astrozyten ausgeschiedenen Diazepam-bindenden Inhibitors (DBI). Dieser DBI bindet an das Translokatorprotein (TSPO) in mikroglialen Mitochondrien und führt zu einer abnormalen mikroglialen Verschlingung von dendritischen Stacheln. Unsere Analysen bestätigten, dass diese DBI-TSPO-abhängige mikrogliale Phagozytose von synaptischem Material nicht nur bei LBD, sondern auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer verstärkt auftritt. Dies deutet darauf hin, dass der DBI-TSPO-Signalweg ein grundlegender Mechanismus der krankheitsbedingten synaptischen Schädigung ist. Obwohl die Beeinflussung dieses Signalwegs einen vielversprechenden Ansatz zur Abschwächung der synaptischen Pathologie bei Neurodegeneration darstellt, ist dies mit erheblichen Verlusten von dendritischen Stacheln verbunden, die schwer rückgängig zu machen sind. Zudem haben DBI und TSPO verschiedene physiologische Funktionen, was ihre direkte Hemmung potenziell schädlich macht. Daher planen wir, Möglichkeiten zu erforschen, um die pathologische Aktivierung dieses Signalwegs frühzeitig zu hemmen oder seine schädlichen Auswirkungen innerhalb der Mikroglia abzufangen. Vorläufige Ergebnisse aus der zweiten Phase unseres Projekts deuten darauf hin, dass hyperaktive Neuronen, wie sie bei neurodegenerativen Erkrankungen häufig vorkommen, die astrozytäre DBI-Produktion über lipoproteinähnliche Partikel (LLPs) regulieren können. Wir planen daher, die zugrunde liegenden Mechanismen und die pathologische Relevanz dieses Ereignisses zu erforschen, indem wir die neuronale Aktivität sowohl pharmakologisch als auch chemogenetisch manipulieren (WP1). Parallel dazu werden wir die nachgeschalteten Effekte der DBI-TSPO-Signalübertragung in Mikroglia untersuchen. Wir planen, Super-Resolution-Mikroskopie und organellen-spezifische Proteomik einzusetzen, um die TSPO/Mitochondrien-bedingten funktionellen und molekularen Veränderungen der mikroglialen Endo-/Lysosomen aufzuklären. Diese geplanten Arbeiten zielen darauf ab, einen dreiteiligen (Neuronen-Astrozyten-Mikroglia) Teufelskreis aufzudecken, der die synaptische Integrität bei neurodegenerativen Erkrankungen beeinträchtigt. Darüber hinaus wird diese Studie dazu beitragen, optimale Angriffspunkte zur Unterbrechung dieses Kreislaufs zu identifizieren, um die kognitiven Funktionen während der Neurodegeneration möglicherweise zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen