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Projekt
Molekulare und funktionelle Charakterisierung axotomieinduzierter Genexpression in septohippokampalen Projektionsneuronen
Antragsteller
Professor Dr. Michael Frotscher (†)
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung von 1998 bis 2003
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5119536
(Wortlaut des Antrags)Adulte septohippokampale Projektionsneurone überleben die Durchtrennung des Fimbria-Fornix-Trakts und reagieren auf die Axotomie mit einer Reihe von morphologischen und molekularen Veränderungen. Als frühe Läsionsreaktion wird selektiv der Transkriptionsfaktor c-Jun in axotomierten septohippokampalen Projektionsneuronen induziert, gefolgt von der verstärkten Synthese von Galanin und GAP-43. In Schnittkulturen der Septumregion wird die axotomieinduzierte c-Jun Expression durch NGF reguliert. Um die Funktion und Regulation von c-Jun Induktion und von nachgeschalteten Ereignissen auf kausaler Ebene zu verstehen, wollen wir folgende Ansätze verfolgen: (1) In Rastransgenen Mäusen, die p21ras unter der Kontrolle des Synapsinpromotors exprimieren, wollen wir die Regulation der c-Jun Expression in axotomierten Septumneuronen untersuchen. Wir wollen klären, ob die c-Jun Expression in vivo durch p21ras, das die Wirkung von neurotrophen Faktoren imitiert, beeinflusst wird. Desweiteren wollen wir in diesen Tieren c-Jun Expression und nachgeschaltete Ereignisse (ChAT-, Galanin- und GAP-43-Regulation) miteinander korrelieren. (2) Mit Hilfe von induzierbaren c-Jun-transgenen Mäusen, die ein dominant-negatives c-Jun Protein exprimieren, wollen wir herausfinden, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen c-Jun Expression und dem Überleben der axotomierten Septumneurone besteht. Zusätzlich kann in diesen c-Jun Mutanten auch die Frage der potentiellen Zielgene (ChAT, Galanin, GAP-43) untersucht werden. Dazu werden c-Jun-transgene Mäuse axotomiert und danach durch Antibiotikagabe das transkriptionell inaktive c-Jun induziert. Nachfolgend wird die Expression der erwähnten mRNAs bzw. Proteine untersucht. (3) Mit Hilfe der cDNA Array Technologie wollen wir schließlich die Kenntnis der axotomieinduzierten Gene in axotomierten SeptumNeuronen erweitern. Insgesamt werden von den Untersuchungen neue Erkenntnisse über molekulare Mechanismen, insbesondere über die Rolle des Transkriptionsfaktors c-Jun in axotomierten Neuronen, erwartet.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
