Bedeutung der Elemente des Ubiquitin-Proteasom-Systems als Therapieziele beim fortgeschrittenen Peniskarzinom im Alter

• Antragstellerin: Dr. Anita Thomas
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511954268

Peniskarzinom ist eine äußerst aggressive Malignität, für welche es im metastasierten Stadium keine wirksamen Behandlungsoptionen gibt. Zur Therapie der systemisch disseminierten Erkrankung werden vorrangig Cisplatin-basierte Protokolle eingesetzt. Allerdings entwickeln sich hier rasch Therapieresistenzen, welche zur Folge haben, dass die meisten Schemata lediglich mit einer Ansprechrate von 30% einhergehen. Bei erneuter Progression liegen keine etablierten Zweitlinienprotokolle vor.In Bezug auf den Krankheitsverlauf stehen insbesondere ältere Patienten mit einem Peniskarzinom im Nachteil. Da Cisplatin-basierte Protokolle mit einer nicht unerheblichen Toxizitätsrate einhergehen und somit für manche betagten Patienten nicht geeignet sind, besteht die ausdrückliche Forderung nach personalisierten und maßgeschneiderten Behandlungskonzepten besonders für diese Zielpopulation.Hierbei rückt das Ubiquitin-Proteasom-System in den Fokus der Forschungsaktivitäten auf dem Gebiet der gezielten Therapie des fortgeschrittenen Peniskarzinoms. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise darauf, dass die Proteasomaktivität während des Alterungsprozesses in verschiedenen Modellsystemen abnimmt und dass diese Veränderungen in einem kausalen Zusammenhang mit dem Altern und altersbedingten Krankheiten sowie mit der Tumorgenese von Plattenepitelkarzinomen stehen könnten. Grundlegende Ausarbeitung des molekularen Apparats des Ubiquitin-Systems erscheint nun beim Peniskarzinom vielversprechend, um die in die Tumorgenese dieser Neoplasie kausal eingebundenen Bausteine zu identifizieren und diese auf ihr therapeutisches Potenzial hin zu untersuchen.Im Rahmen des anvisierten Forschungsvorhabens ist die Sequenzierung von Peniskarzinomtumorgewebe und angrenzendem Normalgewebe auf der Transkriptionsebene der mRNAs geplant. Basierend auf Voruntersuchungen, vermuten wir, dass sich das Profil der deregulierten mRNAs altersabhängig unterschiedlich in Peniskarzinomen ausprägen wird (Patienten < 70 Jahre vs. Patienten ≥ 70 Jahre basierend auf dem mittleren Erkrankungsalter für die Erkrankung). Hiernach werden die am meisten hoch- und herunterregulierten mRNAs des Ubiquitin-Proteasom-Systems und assoziierter Kinasen mittels biostatistischer Verfahren herausgearbeitet und für weitere Analysen ausgewählt. Hierbei werden insbesondere die nachweislichen Deregulationen in der älteren Patientenkohorte berücksichtigt. Im Anschluss daran werden die im Hinblick auf ihre Wirksamkeit als vielversprechend erscheinende Medikamente, welche ihre Angriffspunkte im Bereich des Ubiquitin-Proteasom-Systems und assoziierter Kinasen haben, identifiziert und an Peniskarzinomzelllinien getestet. Somit eröffnet das Forschungsvorhaben erstmalig die Möglichkeit der Überprüfung neuer klinisch relevanter personalisierter Behandlungsansätze beim fortgeschrittenen Peniskarzinom und für den alternden Patienten ein maßgeschneidertes Therapieverfahren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Krishnaraj Rajalingam; Professor Dr. Igor Tsaur