Der Einfluss von UCP2 auf die metabolische Aktivität des post-ischämischen Myokards – Neue Therapieansätze in der frühen Reperfusion

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Rolf Schreckenberg
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512299145

Wichtigste Voraussetzung für die Verbesserung der langfristigen Prognose eines akuten Myokardinfarktes ist neben einer erfolgreichen Reperfusion die Reduktion des myokardialen Reperfusionsschadens und die Induktion eines positiven Remodelings. Ursächlich zeichnen sich Störungen im kardialen Energiestoffwechsel für einen Großteil der zugrunde liegenden Pathophysiologie verantwortlich. Sowohl die Funktion als auch die strukturelle Integrität des post-ischämischen Myokards können durch ein gestörtes Gleichgewicht zwischen Fettsäure- und Glukose-Oxidation sowie zwischen oxidativem und nicht-oxidativem Stoffwechsel beeinträchtigt werden. Mit Beginn der Reperfusion wird durch den Anstieg der Fettsäureoxidation die Glukoseoxidation in zunehmendem Maße inhibiert. Dies führt zu einer Entkopplung von Glykolyse und Pyruvatoxidation, wodurch die Azidose durch Akkumulation weiterer Protonen noch verstärkt wird. Darüber hinaus wird für die Oxidation von Fettsäuren zur Bildung äquimolarer ATP-Mengen im Gegensatz zur Glukoseoxidation weitaus mehr Sauerstoff verbraucht. Die Vorbefunde des Antragstellers weisen darauf hin, dass die Funktion des mitochondrialen Entkopplerproteins UCP2 weniger auf seiner ursprünglich postulierten Eigenschaft beruht, sondern im Herzen vielmehr als metabolische Schalter zu verstehen ist, der Pyruvat aus den Mitochondrien exportiert, den Anteil der Glukoseoxidation senkt und gleichzeitig die Fettsäureverbrennung und den anaeroben Glukoseabbau fördert. Eine verminderte Aktivität von UCP2 würde folglich die mitochondriale Glukoseoxidation steigern und somit eine bessere Kopplung zwischen Glykolyse und Pyruvatoxidation herstellen. Vor dem Hintergrund, dass eine akute Ischämie mit anschließender Reperfusion die UCP2-Expression im Myokard induziert, wird folgende zentrale Arbeitshypothese abgeleitet: Die Hemmung bzw. der Knockout von UCP2 stellen für das ischämisch-reperfundierte Myokard eine effiziente kardioprotektive Intervention dar, mit dessen Hilfe die aerobe Energiegewinnung unmittelbar zu Beginn der Reperfusion wiederhergestellt werden kann. Da UCP2 im Gegensatz zum Mausherz sowohl in den Kardiomyozyten als auch in den nicht-kardiomyozytären Zellen der Ratte eine hohe Expression aufweist und die dominierende Isoform darstellt, hat der Antragsteller bereits erfolgreich eine UCP2-Knockout Ratte generiert. Unter Zuhilfenahme dieses Modells wird der Stellenwert von UCP2 sowohl in vitro an isolierten Herzmuskelzellen, ex vivo an isoliert perfundierten Herzen und schließlich auch in vivo an einem Myokardinfarktmodell hinsichtlich struktureller, funktioneller und metabolischer Auswirkungen während und nach einer kardialen Ischämie untersucht. Der Antragsteller verfolgt auf Grundlage der beantragten Versuche und den daraus gewonnenen Erkenntnissen die Absicht, den kardialen Energiestoffwechsel über eine zielgerichtete Beeinflussung von UCP2 als therapeutische Interventionsmöglichkeit des post-ischämischen Myokards zu definieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Klaus-Dieter Schlüter