Die Rolle von SOX9 bei der Chemoresistance des intrazellulären Cholangiokarzinoms (iCCA)

• Antragsteller: Professor Steven Dooley, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512448110

Bei den meisten Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA) ist eine systemische Chemotherapie, z.B. mit Gemcitabin, nach wie vor der einzige Ansatz, um sie für eine Operation und eine palliative Behandlung in Betracht zu ziehen, da die Tumore zum Zeitpunkt der Diagnose meist zu weit fortgeschritten sind. Das Ansprechen von iCCA auf die derzeitig verfügbaren Behandlungen ist jedoch sehr schwach. In unserer jüngsten Studie zeigten wir, dass SOX9, der Haupttranskriptionsfaktor der Cholangiozyten, eine entscheidende Rolle bei der Chemoresistenz von CCA-Zellen gegenüber der Gemcitabin-Therapie spielt, indem es Kontrollpunkte des Zellzyklus und die nachgeschaltete p53-Signalübertragung beeinflusst. Wir konnten außerdem zeigen, dass die SOX9-Expression in iCCA durch die Achse Retinsäure - Retinsäurerezeptor (RAR) reguliert wird. Retinsäure wird vor allem bei der Aktivierung von Leberstellatzellen gebildet, dem Schlüsselereignis der Fibrogenese, die unter anderem durch Inflammation ausgelöst wird. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse stellen wir in dem vorliegenden Projekt zwei Hypothesen auf: (I) Während der Chemotherapie durchlaufen die iCCA-Zellen einen Zellzyklus-Arrest, um den Zelltod durch SOX9-abhängige Aktivierung von Zellzyklus-Checkpoint-Proteinen zu vermeiden, und (II) chronische Entzündungen veranlassen die Hochregulierung der SOX9-Expression in iCCA-Zellen durch Aktivierung von HSCs, die Retinsäure freisetzen. Um die vorgeschlagenen Hypothesen zu beweisen, werden wir fünf Schlüsselfragen beantworten: (1) Wie reguliert RA-RAR Signaltransduktion die Expression von SOX9 in iCCA-Zellen? (2) Welche Mechanismen der Krankheitsumgebung (Entzündung und Fibrose) modulieren die SOX9-Expression? (3) Trägt SOX9 zur Aktivierung der CHK1-Transkription durch eine vorgeschaltete Modulation von ATR bei? (4) Ob, und wenn ja, wie SOX9 den ATM-CHK2-p53-Signalweg beeinflusst? (5) Wie vermittelt SOX9 die Chemoresistenz von iCCA? Die geplanten Experimente werden die detaillierten molekularen Mechanismen aufklären, wie SOX9 zur Chemoresistenz bei iCCA beiträgt, und neue Ansätze zur Überwindung der SOX9-abhängigen Chemoresistenz in der klinischen Praxis liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen