Funktion und Signalwege in extravaskulären Thrombozyten

• Antragsteller: Dr. Leo Nicolai
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512460086

Thrombozyten sind maßgeblich an Thrombose und Hämostase beteiligt. Darüber hinaus sind in den letzten Jahren zahlreiche Thrombozytenfunktionen jenseits der klassischen Thrombusbildung entdeckt worden – so scheinen Thrombozyten an einer wichtigen Schnittstelle mit dem Immunsystem zu stehen und besitzen eine wichtige immunmodulatorische Funktion unter homöostatischen wie auch inflammatorischen Bedingungen. Einblicke in diese nicht-kanonischen Thrombozytenfunktionen versprechen (1) die Verbesserung bestehender medikamentöser, antithrombozytärer Therapien und (2) die Möglichkeit, Thrombozyten in der Inflammation als neue therapeutische Ansatzpunkte zu nutzen. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Blutplättchen aktiv entlang des Endothels wandern und Substratgradienten folgen, um sich an Stellen von Gefäßverletzungen und damit an potentiellen Orten de Blutung als auch möglichen Eintrittspforten von Pathogen zu positionieren. Darüber hinaus haben wir im Zusammenhang mit akuter Entzündung und Gewebeverletzungen Thrombozyten außerhalb des Gefäßsystems beobachtet. Dieser Aspekt der Thrombozytenfunktion sowie das Verhalten von Thrombozyten nach dem Verlassen des Gefäßbettes ist noch weitgehend unerforscht. Wir stellten die Hypothese auf, dass die extravaskuläre Umgebung auch die Lamellipodien-Formation und Migration von Thrombozyten fördern könnte. Unsere vorläufigen Daten identifizierten tatsächlich extravaskuläre Thrombozyten mit migratorischem Verhalten nach Gefäßverletzungen. Darüber hinaus beobachteten wir eine verminderte Wundheilung bei Mäusen mit migrationsdefizienten Thrombozyten. Mechanistisch konnten wir in vorläufigen Versuchen eine wichtige Rolle des GPIIbIIIa-abhängigen Outside-In Signalwegs über Src-Galpha13 für das „Mechanosensing“, und die darauffolgende Arp2/3-abhängige Migration definieren. In dem hier aufgeführten Projekt wollen wir diese Aspekte der Thrombozytenfunktion nun weiterverfolgen, indem wir die molekulare Kaskade untersuchen, die an der Regulation der extravaskulären Migration beteiligt ist (Ziel 1). Diese Fragestellung wollen wir mit innovativen In-vitro-Assays addressieren.Außerdem wollen wir durch intravitale Bildgebung, In-vitro-Modellierung und genetische/pharmakologische Interventionen unser Verständnis der Thrombozyten-Effektorfunktion außerhalb von Blutgefäßen erweitern (Ziel 2). Die Funktion und das Verhalten der extravaskulären Thrombozyten sowie die Interaktion mit dem „Microenvironment“ werden durch intravitale Bildgebung in einem murinen Mesenterium- und Hautmodell bewertet. Schließlich wollen wir die Wirkung extravaskulärer Thrombozyten und ihrer Motilität auf die Geweberegeneration untersuchen, indem wir die Wundheilung der Haut in migrations-defizienten Tieren beurteilen (Ziel 3). In diesem Zusammenhang werden wir die Thrombozytenrekrutierung und Migration untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen