Erforschung des Potenzials zur Wiederherstellung der zellulären Homöostase bei klonaler Hämatopoese und Immunität

• Antragsteller: Dr. Mirco Friedrich
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512475649

Die zelluläre Homöostase ist bei Alterung und Krankheit gestört. Junge Zellen halten ein ausgewogenes Proteom aufrecht, indem sie fehlgefaltete Proteine effektiv beseitigen, und sind epigenetisch für die Regeneration geeignet. Die Alterung geht mit einem Ungleichgewicht des Proteoms einher, das auf eine ineffiziente Beseitigung von Proteinen, eine fehlregulierte Transkription und einen Verlust der relativen Stöchiometrie von Proteinkomplexen zurückzuführen ist. Die klonale Hämatopoese (CH), die eine epigenetische Störung von Immunzellen verursacht, wird als Modell für eine gestörte Homöostase verwendet. Das zelltypspezifische zyklische Pulsen der Yamanaka-Faktoren Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc (zusammen als OSKM bezeichnet) soll dazu dienen, die betroffenen Zellen in einen jugendlicheren Zustand zu versetzen, in dem sie mutmaßlich eine höhere proteostatische und epigenetische Widerstandsfähigkeit aufweisen. Die epigenetischen und proteostatischen Veränderungen, die mit den eingeführten Yamanaka-Faktoren einhergehen, werden charakterisiert und es werden Kandidaten identifiziert, die direkt moduliert werden können, um ein optimiertes Therapeutikum zu entwickeln. Dieses Therapeutikum wird mit Hilfe eines neu entwickelten, RNA-basierten Trans-Splicing-Ansatzes angewandt, um die betroffenen Zelltypen gezielt in vivo zu behandeln. Dieses Projekt wird sich mit der gestörten zellulären Homöostase bei myeloproliferativen Erkrankungen und der Immunität befassen und bietet somit Lösungen für aktuelle und kritische Fragen der biomedizinischen Forschung. Die Wiederherstellung der zellulären Homöostase in spezifischen zellulären Kontexten ohne Verlust des Zellschicksals hat das Potenzial, Forscher und Kliniker in die Lage zu versetzen, kontextsensitive Therapieansätze für Patienten mit einer Vielzahl von degenerativen Erkrankungen und prämalignen Zuständen zu identifizieren, zu testen und gentechnisch zu entwickeln, und ist damit auf translationale Medizin und Gentechnik ausgerichtet.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Feng Zhang