Erforschung des Potenzials zur Wiederherstellung der zellulären Homöostase bei klonaler Hämatopoese und Immunität

• Antragsteller: Dr. Mirco Friedrich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512475649

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Relevanz der Alterung des Immunsystems nimmt angesichts der demografischen Entwicklung dramatisch zu: Weltweit steigt der Anteil älterer Menschen mit eingeschränkter Immunfunktion, was zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionskrankheiten, einer schlechteren Impfantwort und einer erhöhten Krebsinzidenz führt. Die COVID-19-Pandemie hat diese Verwundbarkeit besonders deutlich gemacht. Therapeutische Strategien, die gezielt die Funktion des alternden Immunsystems wiederherstellen, haben daher nicht nur medizinisches, sondern auch gesellschaftliches und gesundheitsökonomisches Potenzial. Mein wissenschaftliches Interesse gilt daher der Entwicklung einer Möglichkeit zur organspezifischen, transienten Immunmodulation im Menschen als eine praktikable Grundlage für zukünftige präventive oder begleitende Therapien bei alterungsbedingter Immunschwäche. Während meiner Zeit als DFG Walter Benjamin-Stipendiat am Broad Institute in Cambridge, MA, USA, konzentrierte sich mein beantragtes Forschungsprojekt ursprünglich auf die Verjüngung von T-Zellen mittels in vivo Induktion der vier Reprogrammierungsfaktoren OCT4, SOX2, KLF4 und c-MYC (OSKM). Trotz intensiver Bemühungen erwies sich dieses Vorhaben als nicht praktikabel, hauptsächlich aufgrund sicherheitsrelevanter Bedenken hinsichtlich der Onkogenität einzelner OSKM-Komponenten (insbesondere c-MYC) sowie fehlender Spezifitätsmechanismen für eine gezielte in vivo Expression in T-Zellen. Infolge dessen war ein Wechsel des wissenschaftlichen Ansatzes zur Erreichung der o.g. Zielsetzung notwendig. Stattdessen entwickelten wir eine alternative Strategie zur funktionellen Wiederherstellung altersgeschwächter T-Zellantworten durch die synthetische, transiente Expression thymischer Signale in der Leber. Unsere Hauptpublikation (in Revision sowie Patentanmeldung) beschreibt ein neues mRNA-basiertes System, mit dem DLL1, FLT3-Ligand und IL-7 über Lipidnanopartikel in Hepatozyten eingebracht werden. Diese Leber-Engineering-Strategie führte zu einer signifikanten Verbesserung der Impfantwort und der Tumorimmunität bei gealterten Mäusen ohne erkennbare Nebenwirkungen. Neben dieser zentralen Arbeit entstanden mehrere erfolgreiche Nebenprojekte innerhalb des Förderzeitrahmens, darunter Beiträge zu programmierbaren bakteriellen Injektionssystemen, zu minimal-immunogenen CRISPR-Nukleasen für die Gentherapie, und zur Immunantwort bei CAR-T-Zell-Therapie und bispezifischer Antikörpertherapie.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system. Nature, 616(7956), 357-364.
  Kreitz, Joseph; Friedrich, Mirco J.; Guru, Akash; Lash, Blake; Saito, Makoto; Macrae, Rhiannon K. & Zhang, Feng
  
• The pre-existing T cell landscape determines the response to bispecific T cell engagers in multiple myeloma patients. Cancer Cell, 41(4), 711-725.e6.
  Friedrich, Mirco J.; Neri, Paola; Kehl, Niklas; Michel, Julius; Steiger, Simon; Kilian, Michael; Leblay, Noémie; Maity, Ranjan; Sankowski, Roman; Lee, Holly; Barakat, Elie; Ahn, Sungwoo; Weinhold, Niels; Rippe, Karsten; Bunse, Lukas; Platten, Michael; Goldschmidt, Hartmut; Müller-Tidow, Carsten; Raab, Marc-Steffen & Bahlis, Nizar J.
  
• The immunoglobulin superfamily ligand B7H6 subjects T cell responses to NK cell surveillance. Science Immunology, 9(95).
  Kilian, Michael; Friedrich, Mirco J.; Lu, Kevin Hai-Ning; Vonhören, David; Jansky, Selina; Michel, Julius; Keib, Anna; Stange, Saskia; Hackert, Nicolaj; Kehl, Niklas; Hahn, Markus; Habel, Antje; Jung, Stefanie; Jähne, Kristine; Sahm, Felix; Betge, Johannes; Cerwenka, Adelheid; Westermann, Frank; Dreger, Peter ... & Platten, Michael
  
• Rational engineering of minimally immunogenic nucleases for gene therapy. Nature Communications, 16(1).
  Raghavan, Rumya; Friedrich, Mirco J.; King, Indigo; Chau-Duy-Tam Vo, Samuel; Strebinger, Daniel; Lash, Blake; Kilian, Michael; Platten, Michael; Macrae, Rhiannon K.; Song, Yifan; Nivon, Lucas & Zhang, Feng