Untersuchungen zu den Effekten von Carbapenemen auf die Leukozyten-Endothel-Interaktion in Modellen der pulmonalen Inflammation und der viralen Infektion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Robert Fürst; Professor Dr. Thorsten Jürgen Maier; Professorin Dr. Christa E. Müller
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512477758

Imipenem ist ein Reserve-Antibiotikum aus der Klasse der β-Laktame, die in die Bakterienzellwandsynthese eingreifen und so auf ein breites Spektrum an Keimen bakterizid wirken. Imipenem wird in der Klinik intravenös bei schweren Infektionen wie der Sepsis eingesetzt. In Vorexperimenten konnten wir zeigen, dass es im Mausmodell der LPS-induzierten pulmonalen Inflammation unter Gabe von 100 mg/kg Imipenem in der bronchio-alveolären Lavage zu einer signifikant reduzierten Zahl an diversen Immunzellen sowie Erythrozyten kam. Auch im Serum war durch Imipenem eine signifikante Hemmung inflammatorischer Mediatoren zu beobachten. Die Effekte auf die Leukozyten-Migration und die Serummarker waren unter Behandlung der Mäuse mit der fixen Kombination aus Imipenem und dem Metabolisierungshemmstoff Cilastatin (Zienam) stärker ausgeprägt als bei alleiniger Gabe von Imipenem. Zudem waren klinisch relevante Dosen von 20 mg/kg Zienam in diesem Krankheitsmodell therapeutisch wirksam. Im zellulären System verminderte Imipenem und Zienam signifikant die Adhäsion primärer humaner Monozyten an humane Endothelzellen. Unsere Hypothese ist, dass die Adhäsion und Migration von Leukozyten an bzw. durch das vaskuläre Endothel über einen unbekannten Mechanismus stark gehemmt wird, der nicht mit der antibiotischen Wirkung von Imipenem in Verbindung steht. Im ersten Teilprojekt soll der Effekt von Imipenem auf die Immunzelladhäsion und -migration an einem Modellsystem des Endothels detailliert charakterisiert sowie der zugrundeliegende Mechanismus untersucht werden. Anhand von Imipenem-Derivaten möchten wir im medizinalchemischen Projektteil untersuchen, ob sich durch Strukturveränderung die anti-inflammatorische von der antibiotischen Wirkung der Ausgangsverbindung Imipenem trennen und gar steigern lässt. Weiterhin wollen wir die anti-inflammatorischen Effekte von Imipenem in einem Mausmodell der LPS-induzierten pulmonalen Inflammation und auch der viralen Infektion weitergehend charakterisieren. Auf Grundlage der neuen Erkenntnisse aus diesem Antrag könnten einige klinisch hochrelevante Antibiotika entsprechend ihrer immunmodulatorischen Wirkung gezielter eingesetzt werden. Zudem könnte auf Basis der Kenntnis der Struktur des Targets von Imipenem, das überaus bedeutend für die Regulation der Immunzelladhäsion und -migration ist, mittels Struktur-basiertem Wirkstoffdesign neuartige (von Imipenem strukturell verschiedene) Arzneistoffkandidaten entwickelt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen