Die Bedeutung der Interaktion/Ologomerisierung von Nukleosiddiphosphatkinase-Isoformen für pathologische Prozesse

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Wieland, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512541541

Die Enzymfamilie der Nukleosiddiphosphatkinasen (NDPK) katalysiert den Transfer der endständigen Phosphatgruppe eines Nukleosidtriphosphats, in der Regel Adenosintriphosphat (ATP), auf ein Nukleosidiphosphat (NDP). Sie stellen damit die für eine Vielzahl an zellulären Prozessen benötigten unterschiedlichen Nukleosidtriphosphate (NTP) zur Verfügung. Die Subfamilie der Klasse I NDPKs besteht aus den Isoformen NDPK A, B, C, und D. Sie sind alle enzymatisch aktiv und bilden in der Zelle unterschiedliche Homo-and Heterohexamere. Die Isoform NDPK D hat spezifische Aufgaben in der inneren Membran der Mitochondrien. Spezifische Aufgaben für die anderen 3 Isoformen, von denen die NDPK C wesentlich geringer exprimiert wird als die Isoformen NDPK A und NDPK B, sind bis dato weniger gut abgeklärt. Neben ihrem Beitrag zur Aufrechterhaltung der intrazellulären NTP-Spiegel, hat die Isofom NDPK B spezifische Funktionen beim Zellwachstum, der Zelldifferenzierung und der zellulären Signalübertragung. In unseren bisherigen Arbeiten konnten wir eine spezifische Beteiligung der NDPK B am Glukosemetabolismus der Zelle, insbesondere des Hexosaminbiosynthesewegs und der daraus resultierenden O-GlcNAcylierung verschiedener Proteine beschreiben. Außerdem konnten wir zeigen, dass die Bildung eines Komplexes aus den Isofomen NDPK B und NDPK C deren Translokation an die Plasmamembran und die Interaktion mit heterotrimeren G-Proteinen determiniert und über diesen Mechanismus zur Dysregulation der cAMP–Bildung in Kardiomyozyten bei Herzinsuffizienz beiträgt. Aufgrund preliminärer Daten, auf eine Bedeutung der NDPK B für das Entstehen einer Kardiomyopathie durch verstärkte Protein-O-GlcNAcylierung bei Diabetes mellitus hindeuten, postulieren wir, dass die Interaktion von NDPK B mit NDPK C auch für die Entwicklung einer diabetischen Kardiomyopathie von Bedeutung sein könnte. In dem vorliegenden Projekt möchten wir deshalb 1.) die Bedeutung der Interaktion der NDPK B und NDPK C für die diabetische Kardiomyopathie in dem etablierten Modell des Streptozotocin-induzierten Diabetes in Wildtyp- and NDPK B-defizienten Mäusen untersuchen und 2.) die Bedeutung der Interaktion bzw. Oligomerisierung von NDPK B und NDPK C für den zellulären Glukosemetabolismus in unterschiedlichen kardialen Zelltypen durch Untersuchungen in geeigneten Zellkulturmodellen aufklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Privatdozentin Dr. Yuxi Feng