Metabolismus synthetischer und natürlicher Steroide in Zielorganen: Möglichkeiten einer lokalen Immunsuppression und Bedeutung für die Blutdruckregulation

• Antragsteller: Dr. Sven Diederich
• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 1998 bis 2002
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5125524

1. Fluorierte 11-Dehydrosteroide sind inaktive Pro-Glucocorticoide, deren effektive Umwandlung in aktive 11-Hydroxysteroide in Mineralocorticoid(MC)-Ziel-Organen durch die 11b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ II (11b-HSD-II) unsere Gruppe erstmals nachgewiesen hat. Die 11b-HSD-I der Leber hat eine geringere Substrat-Affinität und ist, wie wir kürzlich gefunden haben, selektiv durch Chenodeoxycholsäure hemmbar. Ziel unserer Untersuchungen ist die Entwicklung eines in-vivo Modells, in dem ein fluoriertes 11-Dehydrosteroid isoliert von der 11b-HSD-II aktiviert wird. Dadurch wäre ein Glucocorticoid(GC)-Targeting in Niere und Colon realisierbar. Neben diesem neuen Konzept soll zudem die etablierte GC-Therapie mit 11-Hydroxysteroiden optimiert werden. Dazu werden sowohl die jeweiligen Oxidationsraten durch die 11b-HSD-II als auch die Bindung und Transaktivierung am GC- und MC-Rezeptor verglichen. 2. Progesteron (P) ist in vitro ein starker MC-Rezeptor-Antagonist. Der von uns erstmals beschriebene renale Metabolismus von P und die Inhibierung der 11b-HSD-II durch P und seine Metabolite können wichtige Regulations-Mechanismen zur Erklärung der in vivo relativ schwachen antimineralocorticoiden Wirkung von P sein. Weiterführende in vitro und in vivo Untersuchungen sollen dieses Konzept der parakrinen Regulation in der Niere genauer charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Wolfgang Oelkers