Aufklärung von Paralog-Abhängigkeiten des Lungenadenokarzinoms mithilfe kombinatorischer CRISPR-Screenings in vivo

• Antragstellerin: Dr. Eiman Elwakeel, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512658514

Trotz erheblicher Fortschritte bei gezielten therapeutischen Ansätzen für das Lungenadenokarzinom (LuAD) bleibt die Ansprechrate bei Patienten mit metastasierter Erkrankung gering. Genomische Instabilität und die daraus resultierende genetische Heterogenität gehören zu den Hauptfaktoren, die zu einem schlechten Ansprechen auf Medikamente beitragen und eine ständige Herausforderung für die Entwicklung von Krebstherapeutika darstellen. Zu den zentralen onkogenen Treibern von LuAD gehören mutiertes Kirsten-Ratten-Sarkom-Virus (KRAS) und der epidermale Wachstumsfaktor (EGFR). Angesichts der Tatsache, dass der EGFR-RAS-Signalweg aus vielen paralogen Genen besteht, ist es nicht überraschend, dass einzelne Gen-Knockouts den Effekt wichtiger therapeutischer Strategien oft nicht rekapitulieren. Die Identifizierung mutationsspezifischer oder kontextspezifischer Paralogabhängigkeiten ist daher ein attraktiver Ansatz zur Entdeckung neuer therapeutischer Ziele für die Behandlung von LuAD-Patienten. Das Hauptziel dieses Antrags ist es, neue LuAD-Paralog-Genabhängigkeiten im Rahmen von EGFR- und KRAS-Mutationen zu identifizieren. Zu diesem Zweck soll eine hochkomplexe CRISPR-Paralog-Targeting-Bibliothek verwendet werden, um die Auswirkung der Depletion von 4.547 Genen und 8.003 Paralog-Paaren auf das Überleben von Tumorzellen zu untersuchen. Darüber hinaus wird ein effizientes Screening-System entwickelt, um solche paralogen Abhängigkeiten in vivo zu validieren und die Auswirkungen der Depletion von zwei Genen auf Tumorwachstum, Metastasierung und Arzneimittelresistenz zu testen. Ein weiteres Problem ist das Auftreten von Resistenz gegen wichtige gegen KRAS- oder EGFR gerichtete Medikamente (z. Adagrasib und Osimertinib). Daher sollen auch Paralog-Gen-Abhängigkeiten in KRAS- und EGFR-mutierten LuAD-Zelllinien untersucht werden, die eine Resistenz gegen wichtige KRAS- oder EGFR-Targeting-Medikamente erworben haben. Die hier beschriebene Studie wird somit meines Wissens nach die erste sein, die sich mit Paralog-Genabhängigkeiten beim LuAD mit dem Ziel befasst, neue therapeutische Angriffspunkte auch bei Therapieresistenz zu ergründen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Institution: Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung; W.G. Kerkhoff-Institut
• Gastgeber: Professor Dr. Rajkumar Savai; Professor Dr. William Sellers