Molekulare Bestimmung der Spezifikation von Kleinhirnneuronen

• Antragsteller: Luis R. Hernandez-Miranda, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512746157

Das reife Kleinhirn steuert unsere motorischen Fähigkeiten und ist an mehreren Gehirnfunktionen beteiligt, darunter Lernen, Kognition und Sprache. Angeborene Kleinhirnfehlbildungen führen häufig zu einer mangelnden Koordination der Muskelbewegungen (bekannt als Ataxie), zu Sprachdefiziten, zum Verlust der Kontrolle über das Körpergleichgewicht oder zu desorganisierten Augenbewegungen. Darüber hinaus kann eine abnorme Entwicklung des Kleinhirns zu einer Kleinhirnhypoplasie oder einem Hydrocephalus führen und auch viele andere neurologische Erkrankungen wie Autismus und Medulloblastom nach sich ziehen. Angesichts der enormen Vielfalt und Komplexität des Zentralnervensystems ist unser Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Entwicklung und Funktion seiner einzelnen neuronalen Komponenten sicherstellen, noch weitgehend unvollständig. Dieser Projektvorschlag zielt darauf ab, die Transkriptionsprogramme aufzuklären, die die Spezifizierung der GABAergen Kleinhirnneuronen, d.h. der Purkinjezellen und der inhibitorischen Interneuronen, steuern. Diese Neuronen entwickeln sich aus Ptf1a-exprimierenden Vorläuferzellen in einer bestimmten zeitlichen Reihenfolge, d.h. zuerst die Purkinje-Zellen und später die hemmenden Interneuronen. Unsere vorläufigen Untersuchungen haben vier Transkriptionsfaktoren identifiziert, die unterschiedliche zeitliche Funktionen bei der Spezifizierung beider neuronaler Subtypen spielen. Die genauen Transkriptionsprogramme, die von diesen Faktoren reguliert werden, sollen in diesem Projekt bestimmt werden. Relevanz für die öffentliche Gesundheit. Dieses Projekt wird wesentliche Einblicke in die molekularen Programme liefern, die die Entwicklung der zerebellären GABAergen Neuronen regulieren, der Neuronentypen, die bei angeborenen Kleinhirnfehlbildungen am häufigsten betroffen sind. Diese Arbeit wird somit eine reichhaltige Quelle molekularer Daten für Kliniker, Neurowissenschaftler und biomedizinische Forscher darstellen, die sich auf die Identifizierung molekularer Mechanismen konzentrieren, die mit Entwicklungsstörungen des Kleinhirns in Verbindung stehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen