Die Rolle von Candida albicans bei alkoholbedingten Lebererkrankungen

• Antragsteller: Dr. David Schöler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513071097

Alkoholbedingte Lebererkrankungen können über das Darmmikrobiom übertragen werden. Die Besiedlung von keimfreien Mäusen mit Fäkalien von Patienten mit alkoholischer Hepatitis verschlechtert die ethanolinduzierte Lebererkrankung im Vergleich zu Fäkalien von konventionell besiedelten Mäusen. Die Darmflora enthält jedoch auch Pilze, das so genannte intestinale Mykobiom. Präklinische und translationale Forschungen belegen die Bedeutung des Mykobioms für alkoholbedingte Lebererkrankungen, aber über die molekularen Mechanismen und den Beitrag von Pilzen zum Fortschreiten der Krankheit ist nur sehr wenig bekannt. Vorläufige Ergebnisse beim Menschen haben gezeigt, dass das fäkale Mykobiom von Patienten mit Alkoholkrankheit einen proportionalen Anstieg von Candida spp. aufweist. Wir gehen davon aus, dass die Überwucherung mit C. albicans ein pathogener Faktor ist, der zur Dysfunktion der Darm-Leber-Achse beiträgt, indem er die Expansion von Th17-Zellen vorantreibt, die zu Leberentzündungen und -schäden beitragen. CD4+ T-Zellen, die das Schlüsselzytokin IL17A produzieren, sind eine eigene T-Helferzelllinie, die als Th17-Zellen bezeichnet wird. Th17-Zellen gelten als zentrale Regulatoren von Immunreaktionen gegen extrazelluläre Bakterien und Pilze. Jüngste Daten weisen darauf hin, dass C. albicans der einzige Pilz ist, der beim Menschen eine dominante Th17-Antwort hervorruft. Das zentrale Ziel dieser Studie ist es, den Beitrag der C. albicans-spezifischen T-Zell-Antwort zu alkoholbedingten Lebererkrankungen zu analysieren. 1) Die Migration von C. albicans-spezifischen CD4+ T-Zellen aus dem Darm in die Leber wird in einem Mausmodell mit chronischem Ethanolkonsum untersucht. Mäuse werden einer chronischen Fütterung mit Ethanol ausgesetzt, CD4+ T-Zellen werden aus mesenterialen Lymphknoten, Pfortaderblut, Leber und systemischem Kreislauf isoliert und mit C. albicans-Lysaten stimuliert. Bei allen geplanten Experimenten werden Funktionsverluste und -gewinne des intestinalen Mykobioms eingesetzt.2) Der Beitrag von C. albicans-spezifischen CD4+ T-Zellen zur Ethanol-induzierten Lebererkrankung bei Mäusen wird mit zwei Ansätzen in Kombination mit C. albicans-Besiedlung und antimykotischer Behandlung bei Mäusen untersucht: i) Adoptiver T-Zell-Transfer zum Nachweis, dass der Transfer von C. albicans-spezifischen CD4+ T-Zellen die Ethanol-induzierte Lebererkrankung bei Mäusen verstärkt. ii) Candida-spezifische TCR-transgene Maus. TCR-transgene T-Zellen erkennen endogene Antigene von Candida spp. und ermöglichen eine funktionelle Analyse der pathogenspezifischen T-Zell-Antwort. Für den adoptiven T-Zell-Transfer wird eine in-vivo-Stimulation mit C. albicans in Mäusen und eine ex-vivo-Restimulation für die Expansion von C. albicans-spezifischen Th17-Zellen verwendet. Bei allen Mäusegruppen wird die durch Ethanol ausgelöste Lebererkrankung untersucht. Darüber hinaus werden die intestinale Permeabilität, die mikrobielle Translokation und Dysbiose untersucht.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Bernd Schnabl