Untersuchung von neuartigen, human- und Primaten-spezifischen N-Ank Proteinen und ihrer Bedeutung für die Modulation von Zellmembranen humaner Neuronen

• Antragstellerin: Dr. Maria Schörnig
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513225299

Primaten und insbesondere Menschen unterscheiden sich von anderen Säugetieren durch die Größe ihres Gehirns und ihrer Großhirnrinde sowie die hohe Anzahl an kortikalen Neuronen und die hohe neuronale Konnektivität. Um die hoch vernetzten, sich ständig verändernden neuronalen Netzwerke bilden zu können, müssen Neuronen spezielle Morphologien annehmen. Dies erfordert enorme Änderungen der neuronalen Membran-Morphologie. Bisher konnten keine Primaten- oder human-spezifischen Proteine gefunden werden, die mit der Änderung der Membran-Morphologie von humanen Neuronen assoziiert werden. Vor wenigen Jahren wurde eine neue Klasse an Membran-formenden Proteinen identifiziert, die ankyrin repeat (N-Ank) Protein-Super-Familie. N-Ank-Proteine nutzen eine Kombination ihrer ankyrin repeats und einer amphipathischen N-terminalen Helix, um Membranen zu binden und zu formen. Ein bisher in Nagern charakterisierter Vertreter dieser Proteine ist Ankycorbin, dass in Nagetieren dazu beiträgt, neuronale Membranen zu formen, die Anzahl der neuronalen Dendriten steigert und die Verzweigungen von Nervenzellen beeinflusst. Überraschender Weise haben wir eine hohe Vielfalt an Primaten- und human-spezifischen N-Ank Proteinen identifiziert, die sich in entsprechend evolutionär kurzer Zeit auf der menschlichen Linie entwickelt haben. Wir vermuten, dass diese Primaten- und human-spezifischen N-Ank Proteine spezielle Funktionen übernehmen, um die Membranen humaner Neuronen zu formen. Um Kandidaten für diese Rolle zu identifizieren, haben wir die Expression von Primaten- und human-spezifischen N-Ank-Proteinen in humanen, iPSCs-differenzierten Neuronen (iNeurons) untersucht. Aufgrund ihrer Expression in iNeurons wurden ANKRD18A, ANKRD18B, ANKRD36A, ANKRD36B und ANKRD36C als vielversprechende Kanditen ausgewählt. In diesem Projekt planen wir einen potenziellen Funktionsverlust von humanem Ankycorbin in humanen Neuronen zu untersuchen, der möglicherweise durch die humanen N-Ank Proteine kompensiert wird. Dafür werden wir die Primaten-spezifischen N-Ank-Proteine ANKRD18A, ANKRD18B, ANKRD36A, ANKRD36B und ANKRD36C im Vergleich zu Ankycorbin charakterisieren und molekulare Ursachen für eine mögliche Spezifizität und Funktionalität dieser fünf Proteine identifizieren. Dadurch erhoffen wir uns individuelle funktionelle Effekte der einzelnen Proteine auf das Membran-Verformen und die neuronale Morphogenese humaner Neuronen zu identifizieren. Wir hoffen damit neue Erkenntnisse über die evolutionäre Entwicklung von humanen Membran-verformenden Proteinen zu erlangen. Durch die Identifikation von Proteinen mit spezifischer Funktion in humanen Neuronen erhoffen wir, zu einem tieferen Verständnis der menschlichen Kognition und von neurologischen Erkrankungen beizutragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen