Genomweite Assoziationsstudie zum zerebralen Läsionsvolumen bei Personen mit Multipler Sklerose

• Antragstellerin: Dr. Christiane Gasperi
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Medizininformatik und medizinische Bioinformatik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513308106

Bisher wurden insgesamt mehr als 230 genetische Faktoren identifiziert, die das Erkrankungsrisiko für Multiple Sklerose (MS) beeinflussen. Zu genetischen Faktoren, die den Erkrankungsverlauf und die Erkrankungsschwere der MS beeinflussen, ist jedoch nur sehr wenig bekannt. Der Verlauf der MS unterscheidet sich sehr stark zwischen betroffenen Personen. Während bei manchen Personen eine sehr milde, fast subklinische Erkrankung vorliegt, leiden andere an einer hochaggressiven Erkrankung mit häufigen Schubereignissen und rascher Behinderungsprogression. Mehrere immunmodulatorische Therapien sind für die Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen, die sich hinsichtlich der Wirkungsweise, der Effektivität und des Nebenwirkungsprofils unterscheiden. Aktuell ist kein verlässlicher Biomarker für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs bekannt, was eine frühe Risikostratifizierung der Patienten/-innen und damit die frühe Indikationsstellung für hocheffektive Therapien verhindert. Ein anerkanntes Maß für die Schwere und das Fortschreiten der MS ist das Volumen entzündlicher Läsionen im zentralen Nervensystem (ZNS) - das white matter lesion volume (WMLV). Dieses kann mittels Magnetresonanztomographie (MRT) bestimmt werden. Wir gehen davon aus, dass die bekannten genetischen Faktoren für das Erkrankungsrisiko auch einen Einfluss auf den Ausprägungsgrad der Erkrankung im ZNS haben können. Es ist aber sehr wahrscheinlich, dass das Ausmaß der Demyelinisierung sowie der Neurodegeneration zusätzlich von anderen bisher unbekannten genetischen Faktoren ohne Einfluss auf das Erkrankungsrisiko beeinflusst wird. Bisher wurde keine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) zum WMLV bei MS veröffentlicht. Ein möglicher Grund ist die Tatsache, dass dafür große Kohorten mit MRT-Daten und genetischen Daten nötig sind. Wir werden für das geplante Projekt den bisher größten Datensatz für GWAS zum WMLV bei MS generieren und DNA-Genotypisierungen für Personen mit MS aus verschiedenen europäischen Zentren durchführen. Dieser Datensatz wird insgesamt mehr als 6600 Personen mit MS umfassen. Ziel des Projektes ist die Durchführung einer multizentrischen GWAS Metaanalyse. Damit werden wir 1) genetische Varianten mit Assoziation zum WMLV bei MS identifizieren, 2) diese genetischen Varianten funktionell annotieren, um die relevanten Gene zu identifizieren und 3) untersuchen, ob diese genetischen Varianten auch einen Einfluss auf andere klinische Parameter wie die Hirnatrophie und Behinderungsscores haben. Der im Rahmen dieses Projektes erstellte Datensatz wird zudem zukünftige Forschungsprojekte ermöglichen. Das geplante Projekt kann die Identifizierung von Genen, die den Erkrankungsverlauf der MS beeinflussen, ermöglichen. Die Kenntnis dieser Gene stellt einen ersten Schritt für die Entwicklung personalisierter Vorhersagemodelle für den Krankheitsverlauf und die Entwicklung neuer Therapieansätze für MS dar, was sich letztlich auf die Lebensqualität von Personen mit MS auswirken wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Bernhard Hemmer; Professor Dr. Mark Mühlau