Einfluss der Identität apoptotischer Zellen auf die Makrophagenfunktion: Ein neuer Ansatz zur Wiederherstellung der Leberhomöostase nach Beschädigung

• Antragstellerin: Lidia Bosurgi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513348670

Makrophagen sind professionelle Phagozyten, die ständig apoptotische Zellen aufnehmen. Zusätzlich zur Phagozytose übernehmen Makrophagen abhängig vom Gewebe, in der sie sich befinden, unterschiedliche Funktionen an. Das breite Spektrum an Aktivierungszuständen, die innerhalb desselben Gewebes im Verlauf des Lebens erworben werden, legt jedoch nahe, dass andere Signale bei der Bestimmung des Signaturprofils von Makrophagen eine wichtige Rolle spielen. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass die ursprüngliche Identität der phagozytierten apoptotischen Zellen Makrophagen zu einer definierten Signatur und Funktion hin steuert.Gemäß dem Sprichwort „Sag mir, was du isst, und ich sag dir, wer du bist“ glauben wir, dass Makrophagen als große Fresser des Immunsystemes in ihrer Funktion durch die Art Mahlzeit, die sie aufnehmen, geprägt werden. Unsere vorläufigen Daten weisen stark darauf hin, dass ein Portfolio aus verschiedenen apoptotischen Zellen, die von Makrophagen wahrgenommen werden, unterschiedliche Anweisungen erteilen und daher von zentraler Bedeutung für die Gestaltung der verschiedenen Rollen sind, die Makrophagen während einer Immunantwort übernehmen. Der Einfluss apoptotischer Zellen mit unterschiedlichen Identitäten aufMakrophagen in vivo sowie die zugrunde liegenden molekularen und zellulären Mechanismen sind allerdings noch komplett unbekannt. Insbesondere wurde noch nie untersucht, ob Eingriffe in die Kommunikation zwischen Makrophagen und apoptotischen Zellen den Verlauf chronischer Leberinfektionen, die durch Parasiten wie Schistosoma mansoni hervorgerufen werden, beeinflussen können. Die oben genannte Hypothese wird in den folgenden drei unabhängigen, aber miteinander verbundenen Arbeitspaketen untersucht: Ziel 1: Ergründung der zellulären und molekularen Bestandteile, die an der phagozytischen Synapse zwischen Makrophagen und apoptotischen Zellen beteiligt sind. Ziel 2: Analyse in wie weit in vivo Phagozytose von apoptotischen Zellen mit unterschiedlichen Zellidentitäten die Makrophagenfunktion in der Leber beeinflusst. Ziel 3: Analyse in wie weit die Phagozytose bestimmter apoptotischer Zellen durch Makrophagen zur Erhaltung von Toleranz und/oder der Wiederherstellung der Leberhomöostase beiträgt. Die Untersuchung dieser unbekannten Interaktion zwischen Makrophagen und apoptotischen Zellen in der Leber, die besonders phagozytische Makrophagen aufweist, könnte zur Entwicklung effizienterer Makrophagen-Zelltherapien führen, mit dem Ziel nach einer Schädigung die Leberhomöostase wiederherzustellen. Zusätzlich könnte der Fokus auf die Identität von apoptotischen Zellen und die Untersuchung deren Einflusses auf gezielte phagozytische Makrophagen den Weg dafür ebnen, den Ausgang eines Krankheitsverlaufs auf Grundlage der Identität der apoptotischen Zellen vorherzusagen, sowie die Ätiologie einiger chronischer Leberkrankheiten, die durch die stetige Erzeugung apoptotischer Zellen charakterisiert sind, aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen