Bildung, Aufrechterhaltung und strukturelle Veränderung von Synapsen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dynamische Veränderungen der synaptischen Struktur spielen eine Rolle bei Lern- und Gedächtnisprozessen. Die neuromuskulären Synapsen von Drosophila haben sich als Modellsystem für zentrale Synapsen im Gehirn von Vertebraten etabliert, da sie anatomische und molekulare Gemeinsamkeiten aufweisen. Während des larvalen Größenwachstums werden mit Zunahme der synaptischen Aktivität kontinuierlich neue Synapsen gebildet. Die Moleküle jedoch, die diese Wachstumsprozesse und damit den wechselseitigen Signalaustausch zwischen Muskel und Nerv regulieren, sind noch weitgehend unbekannt. In einer systematischen Suche nach Mutanten mit synaptischen Struktur- und Wachstumsdefekten haben wir mehrere Gene isoliert, die an der transsynaptischen Signalübertragung und der Stabilisierung der Nerv-Muskel Verbindungen maßgeblich beteiligt sind. Im Rahmen dieses Projektes wurden vier dieser Gene näher charakterisiert. In mical Mutanten ist die Organisation der postsynaptischen Bereichen stark gestört. Zytoskelettelemente des kontraktilen Apparats umschließen synaptische Boutons käfigartig und beeinträchtigen dadurch das Wachstum entlang er Muskelfaser erheblich beeinträchtigen. In ankyrin 2 Mutanten ist die Stabilisierung der synaptischen Verbindungen durch das Spektrin-basierte Membranskelett betroffen. Ähnlich wie in Erythroyzyten dient das Membranskelett an den mechanisch stark beanspruchten Synapsen dazu, gleichzeitig Stabilität und Elastizität zu gewährleisten. Defekte führen zu Ablösungen präsynaptischer Membranbereiche und zur Rückbildung von aktiven Zonen und zentralen Mikrotubulibündel. Mutationen in neuroligin führen zu Defekten in der Differenzierung postsynaptischer Bereiche. Der Verlust der transsynaptischen Adhesion verhindert die Ausrichtung postsynaptischer Bereiche an präsynaptische Transmitterfreisetzungs-stellen. Mutationen in sidestep bedingen Wanderungsdefekte in Motoaxonen. Daraus resultieren Fehllokalisationen von NME an ihren Zielmuskeln. Untersuchungen zum Expressionsmuster von Sidestep haben ergeben, dass die axonalen Wachstumskegel zu jedem Zeitpunkt sehr stark mit Sidestepexprimierenden Geweben assoziiert sind. Diese Beobachtung hat zu dem Konzept geführt, dass Motoaxone in Drosophila zu einem wesentlichen Teil ins Zielgebiet gelenkt werden, indem sie einem Sidestep-markierten Pfad folgen. Mit Beaten path Ia konnte auch der Rezeptor auf den Motoaxonen identifiziert werden. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für das Forschungsgebiet wurde in der Zeitschrift Genes & Development in einem "Preview" von Kai Zinn diskutiert. Zusammengefasst konnte im Rahmen dieses Projektes gezeigt werden, dass mehrere zell- und entwicklungsbiologische Prozesse zusammen wirken müssen, um synaptische Verbindungen an der richtigen Stelle zu bilden und dauerhaft zu erhalten. Dafür spielt die Organisation der postsynaptischen Membranbereiche genauso eine Rolle wie transsynaptische Adhäsionskomplexe oder Wegfindungsmechanismen. Von zukünftigen Untersuchungen erwarten wir noch weitere konservierte Gene des molekularen Dialogs zwischen Neuron und Zielgewebe zu identifizieren, die möglicherweise ähnliche Funktionen an zentralen Synapsen von Vertebraten ausüben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007). Drosophila MICAL regulates myofilament organization and synaptic structure. Mech. Dev. 124, 390-406
Beuchle D, Schwarz H, Langegger M, Koch I, Aberle H
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(2008). Drosophila ankyrin 2 is required for synaptic stability. Neuron 58, 210-222
Koch I, Schwarz H, Beuchle D, Goellner B, Langegger M, Aberle H
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(2009). Drosophila motor axons recognize and follow a Sidestep-labeled substrate pathway to reach their target fields. Genes & Dev. 23, 1052-106
Siebert M, Banovic D, Goellner B, Aberle H
