Entwicklung und Funktion von Th10-Zellen bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Nicola Gagliani, Ph.D.; Professor Dr. Samuel Huber
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513484298

CED Patienten leiden unter starken Schmerzen und sind dadurch in ihrem täglichen Leben stark eingeschränkt. In den letzten Jahren sind neue Therapien verfügbar geworden. Doch nur etwa die Hälfte der Patienten erreicht eine Remission der Krankheit. Dies wird auch als ‚therapeutic ceiling‘ bezeichnet. Des Weiteren verlieren diese Medikamente in bis zu 40 % der Patienten im Laufe der Zeit an Wirksamkeit, und nur sehr wenige Patienten entwickeln einen Toleranzstatus, der es ihnen erlaubt, die Medikamente abzusetzen. Außerdem nimmt die Häufigkeit von CED vor allem in den Industrieländern zu. In Anbetracht all dessen ist es dringend erforderlich, die molekularen und zellulären Mechanismen besser zu verstehen, die CED begünstigen. Dieses Wissen wird die Grundlage für künftige Therapien bilden, die in der Lage sind, die ‚therapeutic ceiling‘ zu durchbrechen. Wir und andere haben gezeigt, dass CD4+ T-Zellen, insbesondere Th1- und Th17-Zellen, eine entscheidende Rolle bei der CED spielen. Die Zytokine IL-12 und IL-23 fördern hierbei das Entstehen und die Pathogenität dieser Zellen. Dementsprechend sind Antikörper, die diese Zytokine blockieren, wirksam bei CED-Patienten. Allerdings führen diese und andere derzeitige Therapien nur bei etwa der Hälfte der CED-Patienten zu einer Remission. Der Grund, warum ein Teil der CED-Patienten nicht anspricht, ist unklar. Wir vermuten, dass es andere, bisher unerkannte CD4+ T-Zell-Populationen gibt, die von den derzeitigen Therapien nicht ausreichend beeinflusst werden und zur Darmentzündung beitragen. In der ersten Förderperiode haben wir unerwarteter Weise festgestellt, dass IL-10 produzierende Foxp3- CD4+ T-Zellen auch eine entzündungsfördernde Population umfassen, die als Th10-Zellen bezeichnet werden. Vorläufige Daten zeigen, dass Th10-Zellen bei CED-Patienten angereichert sind und das Potenzial haben, in einem CED-Maus-Modell eine Kolitis auszulösen. Folglich stellen wir die Hypothese auf, dass Th10-Zellen maßgeblich an der Pathogenese der CED beteiligt sind. Wir werden diese Hypothese testen, indem wir CED-Patienten vor und nach Biologika-Therapie untersuchen. Darüber hinaus werden wir etablierte und neue Mausmodelle verwenden, um die Plastizität, den Stoffwechsel und das pathogene Potenzial von Th10-Zellen in vivo zu untersuchen. Ziel ist es, Th10 Zellen als neue Akteure in der CED zu etablieren, um die Basis für neue CED-Therapien zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen