Suprazelluläre Synchronisierung der Aktomyosin Kontraktilität während der kollektiven Durotaxis von Neuralleistenzellen

• Antragsteller: Dr. Kai Weissenbruch
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513518868

Die kollektive Zellmigration ist ein Prozess während der Entwicklung, Regeneration und Metastasierung, welcher ein enormes Maß an Koordination erfordert. Die kollektive Migration der Neuralleiste, einer invasiven mesenchymalen Zellpopulation, kann durch chemische aber auch durch mechanische Stimuli, wie Steifigkeits-Gradienten im Zellsubstrat, gesteuert werden (Durotaxis). Eine gerichtete suprazelluläre Durotaxis erfordert ein außerordentliches Maß an Mechanosensitivität, Symmetriebrechung, interzellulärer Kommunikation sowie synchronisierter Aktomyosin Kontraktion innerhalb des Zellverbundes. Es ist jedoch bisher unklar, wie kollektiv migrierende Neuralleistenzellen kommunizieren, um die protrusiven und kontraktilen Aktin-Netzwerke über mehrere Zellen hinweg zu synchronisieren. In diesem Projekt nutzen wir Xenopus Embryonen als Modellsystem, um das Zusammenspiel von krafterzeugenden nicht-muskulären Myosin II Paralogen, interzellulärer Kommunikation durch gap junctions und Calcium Signalkaskaden, in vitro und in vivo zu entschlüsseln. In meiner Dissertation konnte ich nachweisen, dass die nicht-muskulären Myosin II Paraloge A und B komplementär während der Krafterzeugung und Morphogenese von Einzelzellen arbeiten. Paralog A fördert einen raschen Aufbau von Zugkräften und initiiert die kontraktile Maschinerie im Zellkörper. Paralog B stabilisiert die initiierten Kontraktionen graduell in subzellulären Regionen, wodurch sich autonom ein polarisiertes Aktomyosin-Netzwerk im Zellkörper generiert. Bisher wurde dieses Konzept angewendet, um die Einzelzell-Morphogenese während der Migration zu erklären. In diesem Projekt werden die gleichen Prinzipien in multizellulären Clustern von Neuralleistenzellen während der kollektiven Durotaxis analysiert. Um zu entschlüsseln, wie die Aktomyosin-Kontraktilität über mehrere Zellen hinweg synchronisiert wird, werden wir die interzelluläre Kommunikation durch gap junctions, transmembrane Kanäle, die das Zytoplasma von angrenzenden Zellen miteinander verbinden und dadurch einen Austausch von Signalmolekülen und Ionen ermöglichen, untersuchen. Vorläufige Daten des Gastgeber-Labors zeigen, dass gap junctions eine bedeutende Funktion bei der kollektiven Neuralleistenzellmigration einnehmen. Ich werde untersuchen, inwiefern gap junctions die Synchronisierung der Aktomyosin-Kontraktilität und die Bildung eines polarisierten Aktomyosin-Netzwerks durch die verschiedenen nicht-muskulären Myosin II Paraloge beeinflussen. Dabei fokussieren wir uns speziell auf Calcium Ionen und deren IP3-vermittelte Freisetzung als mögliche Signale, die über gap junctions weitergeleitet werden können und Aktomyosin-Kontraktion stimulieren, da vorläufige Daten des Gastgeber-Labors zeigen, dass diese die kollektive Neuralleistenzellmigration beeinflussen. Dieses multidisziplinäre Projekt wird Antworten auf bisher unbeantwortete zentrale Fragen liefern, wie individuelle Zellen im Verbund während der kollektiven Zellmigration koordiniert werden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Roberto Mayor, Ph.D.