Genetische Grundlagen, Übertragbarkeit und Koselektion von Makrolidresistenz bei Mannheimia haemolytica und Pasteurella multocida aus Atemwegsinfektionen von Rindern und Schweinen

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan P. Schwarz
• Fachliche Zuordnung: Tiermedizin
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513529774

In der Therapie von Atemwegsinfektionen bei Rindern und Schweinen, an deren Pathogenese Mannheimia haemolytica und Pasteurella multocida maßgeblich beteiligt sind, werden antimikrobielle Wirkstoffe aus der Gruppe der Makrolide eingesetzt. Resistenz gegenüber Makroliden kann durch verschiedene Mechanismen vermittelt werden, u.a. enzymatische Inaktivierung, chemische Modifikation der ribosomalen Zielstrukturen, aktiver Efflux oder Mutationen in der 23S rRNA oder Genen für ribosomale Proteine. Makrolid-Resistenzgene sind häufig auf mobilen genetischen Elementen (MGEs) wie Plasmiden, Transposons oder integrativen und conjugativen Elementen (ICEs) lokalisiert, was die horizontale Übertragung, auch über Stamm-, Spezies- und Genusgrenzen hinaus, begünstigt. MGEs, die Makrolidresistenzgene tragen, verfügen oft auch über weitere antimikrobielle Resistenzgene. Diese Co-Lokalisation von Resistenzgenen begünstigt die Co-Selektion und Persistenz der Makrolidresistenzgene auch unter dem Selektionsdruck durch andere antimikrobielle Wirkstoffe.Auf Grundlage der Ergebnisse des nationalen Resistenzmonitorings GERM-Vet erscheint die Resistenzlage bei M. haemolytica und P. multocida Isolaten von Rindern und Schweinen in Deutschland günstig. Allerdings wurden in den Jahren 2008 bis 2020 mit steigender Tendenz makrolidresistente Isolate (M. haemolytica n=20; P. multocida n=102) dokumentiert. Darüber hinaus wurden kürzlich makrolidresistente M. haemolytica und P. multocida Isolate von einem Kalb aus Deutschland beschrieben, bei denen die Makrolidresistenz auf den, auf einem neuen Multiresistenz-ICE lokalisierten Genen mef(C) und mph(G) (M. haemolytica) bzw. auf einer Mutation in allen sechs 23S rRNA Kopien (P. multocida) basierte. Außerdem liegen 4 makrolidresistente M. haemolytica Isolate aus vorhergehenden Studien vor, bei denen bislang kein bekannter Resistenzmechanismus identifiziert werden konnte.Daraus ergibt sich die Notwendigkeit in diesem Projekt (i) die genetischen Grundlagen der Makrolidresistenz der 122 M. haemolytica und P. multocida Isolate aus GERM-Vet mittels Analyse der Gesamtgenomsequenzen zu untersuchen, um die dafür ursächlichen Gene oder Mutationen, aber auch die mit diesen Genen möglicherweise assoziierten MGEs sowie deren Struktur, Organisation und Übertragbarkeit sowie Möglichkeiten der Co-Selektion abschätzen zu können und (ii) makrolidresistente M. haemolytica Isolate mit unbekanntem Resistenzmechanismus detailliert und im Vergleich mit eng verwandten makrolidempfindlichen Isolaten zu untersuchen, um neue Makrolidresistenzmechanismen zu identifizieren. Hierzu sind Vergleiche auf der Grundlage der Gesamtgenomsequenzen, die Analyse von äußeren Membranproteinen, die als Permeabilitätsbarriere für Makrolide fungieren können und Transferexperimente geplant. Für neu beschriebene Makrolidresistenzgene werden zudem spezifische molekulare Identifikationssysteme etabliert, um diese Resistenzgene zukünftig schnell und zuverlässig nachweisen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen