Die Rolle der Kinasen SYK und ZAP70 in der Entstehung von B-Zell Malignitäten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Überleben und die Proliferation von B- und T-Lymphozyten werden durch ein präzise reguliertes BCR/TCR-Signalnetzwerk gesteuert. Zentrale Akteure in der Signalübertragung von Immunrezeptoren sind die Kinasen SYK in B-Zellen und ZAP70 in T-Zellen – hochgradig homologe Proteine mit klar getrennten Expressionsmustern in normalen B- und T-Zellen. Wir haben jedoch bereits gezeigt, dass ZAP70 nicht nur in der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), wo es intensiv untersucht wurde, sondern auch in der B-akuten lymphoblastischen Leukämie (B-ALL) und dem Mantelzell-Lymphom (MCL) häufig koexprimiert wird. Wir demonstrierten, dass die ZAP70-Expression für B-Zell-Malignome typisch ist, die aus B-Zellen hervorgehen, die noch nicht mit Keimzentren in Kontakt gekommen sind. Wir charakterisierten ZAP70 als ein dominantes negatives Gegenstück zu SYK das übermäßige BCR-Signalisierung abfedert und diese in Richtung PI3K-CD19 umleitet, um den Kalziumfluss zu begrenzen und die negative Selektion von B-Zellen durch NFAT-Aktivierung zu verhindern. Die Rolle von ZAP70 während der onkogenen Transformation von B-Zell-Vorläufern bleibt jedoch unklar, und die transkriptionellen Mechanismen hinter der atypischen ZAP70-Expression in B-Zellen sind noch nicht vollständig verstanden. In dieser Studie wenden wir mehrere ex vivo-Ansätze und ein in vivo-Modell der leukämischen B-Zell- Transformation an, um zu zeigen, dass die ZAP70-Expression die Leukämogenese beschleunigt, indem sie die Aktivität verschiedener onkogener Treiber präzise ausbalanciert. Zudem identifizierten wir die Herunterregulierung von NFATC2 als einen Mechanismus, um erhöhten onkogenen Stress in Abwesenheit von ZAP70 während der Transformation zu umgehen. Interessanterweise und im Einklang mit klinischen Daten setzten wir ein endogenes chemogenetisches Degradationsmodell von ZAP70 in frühen B-Zell-Malignomen ein, um zu zeigen, dass deren Überleben und Proliferation nicht von der ZAP70-Expression abhängt, obwohl seine Funktion als negativer Regulator der BCR- Signalisierung erhalten bleibt. Durch Genom-Locus-Proteomik identifizierten wir MYB und ETS1, bekannte transkriptionelle Regulatoren, die für die B-Zell-Linie essentiell sind, als Schlüsselfaktoren für die streng kontrollierte Regulation der ZAP70-Expression. Schließlich fanden wir, dass β-Catenin an RUNX1 bindet, um die Transkription von ZAP70 in malignen frühen B-Zellen zu aktivieren, und die de novo-Expression von ZAP70 unabhängig vom Ursprung der B-Zelle induzieren kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Separation of B- and T-Cell-Specific Signaling Molecules Prevents Oncogenic Transformation in Lymphoid Malignancies. Blood, 142(Supplement 1), 1396-1396.
Ketzer, Franz; Klemm, Lars; Robinson, Mark E.; Loucks, Christian; Arce, David Fonseca; Cosgun, Kadriye Nehir; Kothari, Shalin & Müschen, Markus
