Selektive Eliminierung von immunsuppressiven Zellpopulationen und Modulation des Mikromilieus zur Verbesserung der T-Zell-Infiltration beim duktalen Pankreasadenokarzinom

• Antragsteller: Dmitrij Ostroumov, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513557571

Spezifische antitumorale T-Zell-Immunantworten spielen bei der Bekämpfung von Krebserkrankungen eine Schlüsselrolle. Das Verständnis von immunregulatorischen Mechanismen und der Beteiligung verschiedener Zellpopulationen im Tumor ist grundlegend für die Entwicklung von wirksamen Immuntherapien. In unseren Vorarbeiten befassten wir uns mit der funktionellen Erschöpfung von tumor-spezifischen CD8 T-Zellen, bei der vom Tumor ausgenutzte co-inhibitorische Regulationsmechanismen eine wirksame Eradikation von Krebszellen verhindern können. Dabei haben wir umfassende Daten zu transkriptionellen Veränderungen in den erschöpften tumor-spezifischen CD8 T-Zellen erhalten und konnten anschließend die funktionelle Relevanz ausgewählter Kandidaten verifizieren. Zudem haben wir diverse Strategien und wirksame Methoden zur therapeutischen Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen entwickelt. Eine wesentliche Voraussetzung für die Eliminierung von Tumorzellen ist die Infiltration des malignen Gewebes durch cytotoxische T-Zellen. Da verschiedene immunregulatorische Mechanismen im Tumormikromilieu eine wirksame T-Zell-Immunität verhindern, ist das Überwinden dieser lokalen Immunsuppression entscheidend für einen Erfolg von antitumoralen T-Zell-Vakzinen und Immuntherapien. Jedoch zeigen klinische Daten, dass nicht alle Arten von Tumoren empfänglich für Immuntherapie sind. Mittels präklinischer Modelle sollen therapeutische Maßnahmen untersucht werden, um Krebsarten wirksam behandeln zu können, die bislang resistent gegen Immuntherapie sind. Zu diesen Krebsarten gehört das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), welches sich durch Rekrutierung von verschiedenen immunsuppressiven Zellpopulationen in die Tumorumgebung und Resistenz gegen Immuntherapien auszeichnet. Aus diesem Grund werden wir gezielt diverse suppressive Immunzellen depletieren, um die Immunsuppression lokal aufzuheben. Hierbei ist es das Ziel eine Verbesserung der T-Zell-Infiltration in den Tumor zu erreichen. Mittels von uns entwickelten Mausmodellen soll durch Expressionskontrolle ausgewählter Kandidatengene die Immunsuppression im Tumor aufgebrochen werden, damit cytotoxische CD8 T-Zellen in den Tumor gelangen können. Da verschiedene Zellpopulationen in die dynamische Entstehung der immunsuppressiven Tumormikroumgebung und das Auftreten von Resistenzen gegen Therapien beim PDAC involviert sind, werden umfassende immunhistologische und durchflusszytometrische Analysen vornehmen, um synergistisch wirkende Therapien zu identifizieren. Das hierbei gewonnene Verständnis um die Beteiligung diverser Immunzellpopulationen im Tumormilieu hat letztlich auch eine translationale Bedeutung und könnte maßgeblich bei der Verbesserung der klinischen Situation von Tumorpatienten sein. In diesem Projekt sollen zudem Kombinationen mit Immun-Checkpoint-Blockade evaluiert werden, die auch bei der Behandlung von Metastasen wirksam sein könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen