Chronische/latente Virusinfektionen modulieren die Funktion von zytotoxischen T-Zellen und Natürlichen Killerzellen mit anti-Tumor Aktivität

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ulf Dittmer; Professorin Dr. Annette Paschen
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513832316

Studien indizieren ein erhöhtes Krebsrisiko für Patienten mit persistierender viraler Infektion, insbesondere Infektionen mit Herpes Viren und Retroviren. Allerdings ist der Einfluss von chronischen/latenten viralen Infektionen auf die anti-Tumor Immunität bislang kaum untersucht. Wir wollen die Rolle zytotoxischer T Zellen und Natürlicher Killer (NK) Zellen erforschen, da diese im Verlauf vieler viraler Infektionen sehr stark aktiviert werden und für eine wirksame anti-Tumor Immunität essentiell sind. Im Mausmodell induzieren sowohl die chronische Infektion mit dem Friend Retrovirus (FV) als auch latente Cytomegalievirus (MCMV) oder Herpes Simplex Virus (HSV) Infektionen zytotoxische T Zell- und NK Zell-Antworten, die zur Kontrolle der Viruspersistenz beitragen. Aufgrund der viralen Persistenz werden zytotoxische CD4 T und NK Zellen kontinuierlich aktiviert, allerdings ist unklar, ob dies vorteilhaft oder schädlich für die Immunüberwachung von Tumorzellen ist. Im FV Modell zeigten wir, dass transplantierte FBL-3 Tumorzellen durch zytotoxische T Zellen in naïven Mäusen eliminiert werden, während sie in chronisch infizierten Mäusen progressiv wachsen. Folglich interferiert die chronische Infektion mit der zytotoxischen T Zellantwort, was auf die massive Expansion regulatorischer T Zellen (Treg) zurückzuführen ist. Auch HSV Infektionen induzieren eine starke Treg Expansion. Daher werden wir die anti-Tumor Aktivität Virus-induzierter CD4 T and NK Zellen in Mäusen mit persistierender FV- und HSV-Infektion analysieren und Strategien entwickeln, um deren Funktion nach Tumortransplantation zu verbessern. Im Gegensatz dazu geht eine persistierende CMV Infektionen nicht mit einer Treg Expansion aber mit einer außergewöhnlich starken Aktivierung zytotoxischer T und NK Zellen einher. Hinweise mehren sich, dass diese starke zytotoxische Antwort die anti-Tumor Immunität und eine Tumorabstoßung beeinflussen kann. Wir werden diese positiven und negativen Effekte verschiedener persistierender viraler Infektionen auf die Immunüberwachung von Tumoren im Mausmodell auf zellulärer und molekularer Ebene untersuchen. Um die klinische Relevanz der Befunde aus dem Mausmodell zu überprüfen, werden wir die Effekte latenter humaner CMV and HSV-1 Infektionen auf zytotoxische anti-Tumor T- und NK-Zellen in Melanompatienten erforschen. Es wird analysiert, ob CMV/HSV-spezifische CD4 T Zellen und Virus-induzierte Memory-ähnliche NK Zellen zur Elimination von Melanomzellen beitragen oder ob die Induktion von Tregs Melanom-reaktive T- and NK-Zellantworten limitiert. Außerdem werden wir die Rolle latenter CMV und HSV Infektionen in der Immune-Checkpoint-Blockade-Therapie und beim Auftreten von Therapie-assoziierten immunvermittelten Nebenwirkungen untersuchen. Unser Ziel ist es, immunologische Mechanismen zu entschlüsseln, welche durch persistierende Infektionen induziert werden, um dann modulierend in die Tumorimmunität einzugreifen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen