Rolle von Galektin 3 in der inflammatorischen und fibrotischen Antwort im Verlauf der chronischen Epididymo-Orchitis

• Antragstellerin: Dr. Monika Fijak
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513975149

Infektionen und Entzündungen des männlichen Reproduktionstraktes sind eine der wichtigsten Ursachen männlicher Infertilität. Bei asymptomatischen Patienten werden entzündliche Reaktionen im Hoden nur durch invasive Biopsie diagnostiziert. Ein limitierter Zugang zu menschlichen Proben kann durch die Verwendung von Tiermodellen kompensiert werden. Die experimentelle Autoimmun-Epididymo-Orchitis (EAEO) ist ein gut etabliertes Nagertiermodell einer autoimmunbedingten Entzündung, die eine ähnliche Pathologie, wie im humanen Hoden, aufweist. Die infiltrierenden Immunzellen sezernieren entzündungsfördernde Mediatoren und unterstützen den Gewebeumbau. Die anschließende Störung der Spermatogenese, Verdickung der Lamina propria und Fibrose tragen zum Verlust des adluminalen Kompartiments und folgender Aspermatogenese bei. In der EAEO ist die Population testikulärer Makrophagen (TMφ) stark erhöht und exprimiert proinflammatorische Mediatoren. Da Mφ eine wichtige Rolle bei der Gewebereparatur spielen und in fibrotischem Stroma vorkommen, ist ihre genaue Rolle bei dem fibrotischen Remodeling jedoch unbekannt. Galektine sind die Hauptbestandteile der komplexen zellulären Glykokalyx. Galektin 3 (Gal-3) interagiert mit einer Vielzahl von Zellen, die an der Wundheilung beteiligt sind, induziert die Migration von Monozyten und erhöht den Anteil der alternativ aktivierten Mφ, die an der Gewebereparatur und Fibrose beteiligt sind. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass TMφ Gal-3 während der EAEO exprimieren, was auf das Vorhandensein von Gal-3 in neu ankommenden Mφ hinweist. Insgesamt demonstrieren unsere jüngsten Studien eine wichtige Rolle von Gal-3 bei der Regulation der Spermatogenese, Steroidogenese und Aufrechterhaltung der TMφ-Population. Daher wird die Hypothese aufgestellt, dass unter normalen Bedingungen Gal-3, das von testikulären somatischen Zellen wie Sertoli-Zellen (SC) exprimiert wird und zu einer normalen Spermatogenese und Hodenfunktion beiträgt. Die Hochregulierung der Gal-3-Expression führt im Verlauf der EAEO zu einer Inflammation, Fibrose und anschließender Gewebezerstörung. Eine Ablation von Gal-3 in SC oder Mφ trägt zur Hemmung der entzündlichen und fibrotischen Reaktionen im EAEO-Hoden und -Nebenhoden bei. In dem geplanten Projekt werden folgende Fragestellungen untersucht: (I) Einfluss von SC-exprimierten Gal-3 auf die Spermatogenese, Steroidogenese und die Aufrechterhaltung der TMφ mittels einer Lgals3-Depletion in SC (Lgals3-/-SC); (II) Analyse der Gal-3-Funktion während entzündlicher und fibrotischer Reaktion anhand von genereller Gal-3 (Lgals3-/-) Ablation. Darüber hinaus (III) soll aufgeklärt werden, wie eine zellspezifische Depletion von Gal-3 in SC oder TMφ die testikuläre Immunantwort und die Entwicklung einer Fibrose beeinflusst. Das Verständnis, wie Gal-3 die Spermatogenese und die Immunantwort im Hoden/Nebenhoden moduliert, wird dazu beitragen, die Mechanismen, die zu einer Fibrose in diesen Organen führen, zu entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen