Kartierung der Transkriptions- und Mutationslandschaft des malignen hämatopoetischen Klons in Wechselwirkung mit Fibrose-treibenden Stromazellen in myeloproliferativen Neoplasien

• Antragstellerin: Professorin Dr. Rebekka Schneider-Kramann
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514007497

In unserer vorherigen Arbeit haben wir uns auf die Identifizierung von Fibrose-treibenden Zellen fokussiert und auf Mechanismen, die ihre fibrotische Transformation vorantreiben. Wir konnten zeigen, dass mutierte hämatopoetische Zellen in direkter Interaktion mit fibrose-induzierenden Stromazellen stehen. Eine offene Frage ist jedoch wie genau die veränderte Kommunikation aussieht. In dem vorgeschlagenen Projekt werden wir uns darauf fokussieren 1) (co)mutierte hämatopoetische Zellen und Fibrose-treibende Zellen auf Einzelzellebene in verschiedenen Stadien der Erkrankung zu verstehen, um dann 2) detaillierte Einblicke in die direkte und indirekte zelluläre Wechselwirkung von (co)mutierten und Fibrose-induzierenden Zellen zu erhalten. In Ziel 1 planen wir, die Transkriptions- und Mutationslandschaft des Fibrose-induzierenden MPN-Klons in Interaktion mit Fibrose-treibenden Stromazellen durch kombinierte scRNA-Sequenzierung und Genotypisierung von Treiber- und sekundären MPN-Mutationen sowie Genotypisierung von mitochondrialen Varianten zu kartieren. Wir nehmen an, dass die Sequenz der in hämatopoetischen Zellen auftretenden Mutationen die schrittweise fibrotische Progression bestimmt, die wir in Vorarbeiten beschrieben haben. Wir planen den Effekt von Treiber- und Sekundärmutationen auf transkriptionelle Veränderungen in hämatopoetischen Zellen zu verstehen, die mit der MF-Progression assoziiert sind. In Ziel 2 werden wir die zelluläre Interaktion von physikalisch interagierenden Fibrose-induzierenden, mutierten hämatopoetischen Zellen und Fibrose-treibenden Zellen durch Dubletten-Zellsortierung gefolgt von Einzelzellsequenzierung (Physically Interacting Cells - PIC-seq) analysieren. Wir werden uns auf die zelluläre Interaktion und physikalisch interagierende Zellen (Stroma-Hämatopoese; PIC seq) konzentrieren, da i) physikalisch nah zu einander stehende Zellen eher miteinander kommunizieren und ii) bestimmte Signalwege eine physikalische Interaktion erfordern (z. B. Notch-, Integrin-Signalwege).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Ivan Gesteira Costa Filho; Professor Dr. Steffen Koschmieder