Genetische Variation des Glukosemetabolismus modifiziert klinischen Verlauf von Schlaganfallpatienten

• Antragstellerin: Dr. Shufan Huo
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514143076

Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) ist ein wichtiger Risikofaktor für Schlaganfälle und modifiziert das Langzeit-Outcome mit erhöhtem Risiko für erneute Schlaganfälle, Demenz und Tod. Genetik trägt mit einer Heritabilität von 50 % erheblich zum T2D-Risiko bei. Die polygenetische Suzeptibilität für Diabetes (PSD), korreliert stark mit erhöhten HbA1c-Spiegeln und Schlaganfallrisiko. Dennoch bleibt die Rolle von PSD in Schlaganfallpatienten unklar. Große Studien mit genetischen Daten ermöglichen es uns nun, den Zusammenhang zwischen genetisch bedingten Veränderungen im Glukosestoffwechsel mit schlechten klinischen Verläufen bei Schlaganfallüberlebenden zu untersuchen. Ziel 1. Zusammenhangs zwischen höherer PSD und dem Risiko eines erneuten Schlaganfalls, Myokardinfarkts, T2D und unkontrollierten T2D bei Schlaganfallpatienten. Unter Verwendung genetischer Daten von 22.918 Schlaganfallpatienten, die in die UK Biobank und das All of Us (AoU) Research Program aufgenommen wurden, beurteilt die Primäranalyse, ob eine höhere PSD das kombinierte Risiko für wiederkehrenden Schlaganfall und Myokardinfarkt erhöht. Sekundäre Analysen untersuchen die Risiken von T2D und unkontrolliertem T2D. Wir arbeiten mit genetischen Daten zu 462 unabhängigen T2D-Risikovarianten und verwenden polygenic Risiko-Scores, Mendelsche Randomisierungsanalysen und Pathway-Analysen. Wir integrieren transkriptomische, proteomische und klinischen Daten mit maschinellem Lernen, um Patienten zu identifizieren, die von individualisierten klinischen Interventionen profitieren. Ziel 2. Untersuchung der Variabilität dieser Assoziationen unter Berücksichtigung unterrepräsentierter Gruppen. In ethnischen und anderen Minderheiten sind signifikante Unterschiede in der Schlaganfallinzidenz bekannt. Diskrepanzen in Bezug auf genetische Prädisposition für Risikofaktoren sind jedoch nicht gut beschrieben. AoU enthält Gesundheitsdaten zu traditionell unterrepräsentierten Gruppen. Ziel 3. Einsatz eines genombasierten Präzisionsmedizin-Tools zur Identifizierung von Schlaganfall-Überlebenden mit erhöhter PSD. Wir rekrutieren derzeit Schlaganfallpatienten in Generations, Yales genombasiertes Präzisionsmedizinprogramm. Unter Nutzung der genomweiten Sequenzierungsdaten vermitteln wir Risikoprofilinformationen in Bezug auf PSD an behandelnde Kliniker. Wir bewerten den Anteil der Patienten, die den gesamten Prozess abschließen, die angemessene Interpretation genetischer Informationen und die Korrelation von erhöhter PSD mit HbA1c und unkontrolliertem T2D. Dieser Antrag wird das Verständnis von PSD bei Schlaganfall-Überlebenden verbessern. Wir werden eine Proof-of-Concept-Implementierung einer genombasierten Präzisionsmedizinstrategie durchführen, um Schlaganfall-Überlebende mit hoher PSD in einem realen klinischen Umfeld zu identifizieren. Indem wir unsere Ressourcen öffentlich teilen, maximieren wir die Transparenz und beschleunigen die Forschung zu diesen Themen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Guido Falcone