Auflösung und Modellierung der Evolution von inter- und intratumoraler Heterogenität bei hochrisiko diffus großzelligem B-Zell Lymphomen

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Chapuy; Professor Dr. Sascha Dietrich
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514205446

Das Diffus großzellige B-Zell Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Form des aggressiven Lymphdrüsenkrebs. Refraktäre und rezidivierte DLBCLs stellen eine besondere Herausforderung dar, da die Mehrheit der Patienten an ihrer Erkrankung verstirbt. Mechanistisch liegt dies an einer bisher zu wenig erforschten inter- und intratumoralen Heterogenität (ITH). Unsere Arbeitsgruppen haben die intertumorale Heterogenität von neu diagnostizierten DLBCLs herausgearbeitet (Chapuy et al Nat. Med. 2018) und begonnen die ITH in einer Pilot-Kohorte zu beleuchten. Letztere Untersuchung legt nahe, dass innerhalb der gleichen Patienten Subpopulation von Tumorzellen mit differentiellem Ansprechen auf Therapie existieren (Roider et al. Nat. Cell Biol. 2020). In diesem Antrag bauen wir auf diesen Vorarbeiten auf und nutzen als Alleinstellungsmerkmal etablierte Sequenzierungs Technologien und Modelierungsexpertise sowie eine klinisch annotierte Kohorte an Tumorsuspensionen, die mit folgendem Arbeitsprogramm aufgearbeitet werden sollen: 1.) Charakterisierung von genetischen und aus dem Tumormikromilieu stammenden Determinanten der ITH von Hochrisko C3 und C5 DLBLC Subtypen unter Verwendung von state-of-the-art RNA- und DNA-basierten Gesamtgewebe- und Einzelzelltechnologien; 2.) Modulierung relevanter klonaler und subklonaler Treiberalterationen an genetisch hergestellten isogenen Zelllinienklonen sowie in unserem etabliertem ex vivo Lymphknotenmodel unter Applikation von zielgerichteter Therapie und/oder klassischer Chemotherapie; und 3.) Durchführen einer räumliche Analyse der relevanten und angehbaren molekularen Signaturen und damit Vereinfachung und Validierung von molekularen Biomarkern der ITH von Hochrisiko DLBCL in größeren klinisch annotierten Lymphom Kohorten. Abgrenzend von vielen anderen Arbeiten werden wir hier auch Messungen zur zellulären Komposition des Tumor umliegendem Gewebes vornehmen. Auf unseren Vorarbeiten aufbauend werden wir auch die relevanten Faktoren der intratumoralen Heterogenität in Modellsystemen nachbilden, um den Mechanismus der Therapieresistenz und des Therapieansprechens zu eruieren und neue Wege zu finden diese zu überwinden. Letztendliches Ziel ist es zu verstehen, warum nicht alle Patienten einer genetischen Hochrisikogruppe eine schlechtes Outcome haben. Alle Daten werden in einem interaktiven, bereits von uns etabliertem Datenportal der wissenschaftlichen Lymphomgemeinde zur Verfügung gestellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen