Die Rolle von Piezo 1 bei der Mechanosensorik und Mechanotransduktion von migrierenden Blutplättchen

• Antragsteller: Dr. Florian Gärtner, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514478744

Blutplättchen spielen eine entscheidende Rolle bei der Immunantwort von Säugetieren und überwachen das Gefäßsystem auf Anzeichen von Verletzungen und Entzündungen. Wenn ein Blutgefäß ein Leck hat, werden die Blutplättchen sofort aktiviert und dichten die Läsion ab - ein Prozess, der als Hämostase bezeichnet wird. Während die physiologische Hämostase für die Aufrechterhaltung der Gefäßintegrität unerlässlich ist, führt eine Dysregulation der Blutplättchenaktivierung zu schädlichen thrombotischen Gefäßverschlüssen. Pathologische Thrombosen werden mit entzündlichen Erkrankungen wie Atherosklerose und tiefen Venenthrombosen in Verbindung gebracht, treten aber auch bei systemischen viralen und bakteriellen Infektionen auf. Studien haben gezeigt, dass Blutplättchen die Fähigkeit haben, zu wandern (migrieren). Migrierende Blutplättchen sondieren mechanisch ihre Umgebung und migrieren in Richtung höherer Konzentrationen der extrazellulären Matrix. Dadurch werden die Thrombozyten an den Ort der Verletzung gelenkt und sind für den präzisen Verschluss von Mikroläsionen in entzündeten Blutgefäßen verantwortich. Die Rolle der Migration geht jedoch über die Blutungsstillung hinaus. Blutplättchen migrieren auch, um ihre Umgebung nach pathogenen Eindringlingen abzusuchen, deren Verbreitung innerhalb des Organismus zu verhindern und die Immunantwort des Wirts zu unterstützen. Ein mechanistisches Verständnis der molekularen Grundlagen der Migration könnte daher die einmalige Gelegenheit bieten, neue therapeutische Strategien für die Behandlung oder Vorbeugung von thrombotischen und infektiösen Erkrankungen zu entwickeln. Die Mechanismen der Mechanosensorik und -transduktion, die die Blutplättchenmigration auslösen und steuern, sind noch unbekannt. Die Kalzium-Signalübertragung spielt eine entscheidende Rolle bei der Mechanotransduktion von migrierenden Zellen, und der Einstrom von extrazellulärem Kalzium ist für die Blutplättchenmigration unerlässlich. Blutplättchen exprimieren eine Vielzahl von Kalziumkanälen. Darunter sind auch mechanosensitive Kalziumkanäle, von denen bekannt ist, dass sie die Zellmigration regulieren. Piezo 1 gehört zu einer neu entdeckten Familie mechanosensitiver Kanäle und wurde erst vor kurzem identifiziert, aber bereits mit mehreren menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht. Piezo 1 wird in Blutplättchen exprimiert und spielt nachweislich eine Rolle bei ihrer Aktivierung. Auf der Grundlage unserer vorläufigen Daten stellen wir die Hypothese auf, dass die Aktivierung von Piezo 1 eine entscheidende Rolle bei der Mechanosensorik von migrierenden Blutplättchen spielt. Unsere Ziele sind es, (1) die Mechanismen der Piezo 1-vermittelten Mechanosensorik in migrierenden Blutplättchen zu entschlüsseln (2) die molekularen nachgeschalteten Ziele des Piezo 1-vermittelten Kalziumeinstroms in Blutplättchen zu identifizieren und (3) ihre pathophysiologische Rolle in Mausmodellen der Hämostase, Thrombose und Infektion zu beleuchten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen