Multimodale Therapieansätze für das NUT-Karzinom (NC)

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich M. Lauer
• Subject Area: Hämatologie, Onkologie
• Term: since 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 514598620

Das NUT Karzinom (NC) ist eine seltene und sehr aggressive Form von Krebs, die in aller Regel hochgradig therapieresistent ist; bis heute gibt es noch keine wirksamen Behandlungskonzepte. Dementsprechend liegt die mediane Überlebenszeit nach Diagnosestellung lediglich in einem Bereich von 6 bis 9 Monaten. Gemäß aktuellem Expertenwissen kann diese Art von Krebs nicht mit einer einzigen therapeutischen Maßnahme bekämpft werden, sondern nur durch Kombinationen neuartiger Wirkstoffe im Sinne einer ausgeprägten multimodalen Therapie. In diesem Zusammenhang stellt die onkolytische Virotherapie (OV) einen neuartigen therapeutischen Ansatz dar, der bisher noch nicht für die Behandlung von NC getestet wurde. Kombinationen mit antiproliferativen Substanzen, die zumindest anfänglich das schnelle Wachstum dieses aggressiven Tumortyps stoppen können, scheinen jedoch notwendig zu sein, um die Zeit bis zur Wirksamkeit der Immunovirotherapie zu überbrücken. Ein erstes Manuskript mit vielversprechenden Daten zu BRD4-NUTM1 Zelllinien, die mit dem onkolytischen Herpes Simplex Virus T-VEC in Kombination mit den beiden iBETs BI894999 und GSK525762 behandelt wurden, wurde jetzt von der Zeitschrift Cancers zur Veröffentlichung angenommen. Unser erstes Ziel ist daher die Charakterisierung von NC Tumorzelllinien, die auch andere Fusionspartner für NUTM1 als BRD4 beherbergen, einschließlich BRD3 und NSD3, im Hinblick auf ihre Empfindlichkeit gegenüber onkolytischen Viren als (i) Monotherapie oder (ii) duale Therapie (OV in Kombination mit BET Inhibitoren (iBET). Darüber hinaus sollen die Reaktionsmuster der NC Zelllinien auf eine Infektion mit OVs aufgeklärt werden, indem z. B. Unterschiede im Interferon (IFN)-Signalweg (einschließlich STING und anderer mutmaßlicher Zielgene) untersucht werden. Der wohl wichtigste Teil dieses Projekts ist die Entwicklung eines wirksamen Dreifach-Therapieansatzes, bestehend aus OVs + iBETs als Standardtherapie, die dann durch Kandidaten aus der Gruppe anderer vielversprechender molekularer NC-Basistherapeutika (u.a. HDACi, p300/CBPi, CDK4/6i) weiter verbessert wird. Schließlich sollen aus Patientenmaterial neue NC Tumorzelllinien und Modellsysteme wie NC Tumororganoide entwickelt werden, auf die, als Zwischenschritt zu NC in vivo Experimenten, unsere bisherigen Erkenntnisse zur kombinatorischen Behandlung von NC Zelllinien übertragen und angewendet werden sollen.

• DFG Programme: Sachbeihilfen