Mehrstadienmodellierung zur Prüfung prognostischer und prädiktiver Biomarker in der akuten myeloischen Leukämie

• Antragsteller: Axel Benner; Professor Dr. Jan Beyersmann; Professor Dr. Hartmut Döhner
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514653984

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung, charakterisiert durch (a) multiple, überwiegend somatisch erworbene Gen-Mutationen, die unterschiedliche funktionelle Gruppen von Genen betreffen, (b) eine komplexe klonale Architektur und (c) eine Evolution der genetischen Veränderungen im Krankheitsverlauf. Um diese komplexe Erkrankung besser zu verstehen, bedarf es ausgereifter statistischer Analysemethoden. Die übliche Herangehensweise zur Entwicklung von Prognosemodellen in der AML besteht darin, sich bei der statistischen Analyse des Krankheitsverlaufs auf einfache Ereigniszeitendpunkte wie das Gesamtüberleben oder zusammengesetzte Endpunkte wie das ereignisfreie Überleben zu beschränken. Diese Endpunkte können jedoch nicht den komplexen Krankheitsverlauf der AML adäquat erfassen. Um die Komplexität der AML und die zugrundeliegenden Prozesse genauer abzubilden und um ein besseres Verständnis für diese Krankheit zu entwickeln, können bestimmte statistische Methoden („Mehrstadienmodelle“) eingesetzt werden, mit denen eine differenziertere Betrachtung von Krankheitszuständen und -verläufen mathematisch modelliert werden kann. Im Rahmen des vorliegenden Projektes sollen zusammengesetzte Endpunkte sequentiell in die einzelnen Komponenten, z.B. Rezidiv oder Tod, zerlegt werden, um diese differenziert zu untersuchen. Außerdem gilt es, biologische Faktoren („Biomarker“) zu identifizieren, die die Vorhersage des Krankheitsverlaufs bzw. der Wirksamkeit einer Behandlung präzisieren. Zu untersuchende biologische Faktoren sind neben klinischen Faktoren (z.B. Alter, Typ der AML, oder Leukozytenanzahl) insbesondere molekularbiologische Faktoren wie z.B. Genmutationen. Konkret hat das vorliegende Projekt folgende Ziele: • Erweiterung bestehender Methoden zur Mehrstadienmodellierung für die Zerlegung zusammengesetzter Endpunkte unter Berücksichtigung von Transplantation und molekularbiologischen Daten. • Verbesserung von Methoden zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs individueller Patienten. • Entwicklung von Methoden zur Identifikation von Patientensubgruppen bzgl. therapeutischer Wirksamkeit. Die hierbei entwickelten statistischen Methoden werden im Rahmen des Projekts auf bereits vorliegende Datensätze aus klinischen Studien und der BiO-Registerstudie der AML angewandt. So sollen die Analysen sowohl ein verbessertes Verständnis des Krankheitsverlaufs der AML als auch eine genauere Differenzierung der Wirksamkeit aktueller Behandlungskonzepte anhand bestimmter Patienten- bzw. Krankheitscharakteristika ermöglichen. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse sollen die Grundlage bilden, die Behandlung individuell auf die Eigenschaften und Bedürfnisse der Patienten anpassen zu können und somit die Entscheidung für eine Behandlungsstrategie effizienter zu gestalten. Darüber hinaus soll es möglich werden, die erarbeiteten statistischen Methoden auch bei anderen Erkrankungen anzuwenden, die durch ähnlich komplexe Krankheitsverläufe gekennzeichnet sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen