Zielgerichtete Bekämpfung von Brustkrebs durch positionsspezifische Antikörper-Wirkstoff-Konjugate auf der Grundlage biosynthetisch modifizierter Endiin-Naturstoffe

• Antragsteller: Dr. Alexander Kiefer
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 514898299

Im Jahr 2020 wurde bei fast 2,3 Millionen Patienten Brustkrebs diagnostiziert, von denen ein Drittel der Fälle tödlich endete. Trotz enormer Fortschritte auf dem Gebiet der Krebschemotherapie stehen niedermolekulare Krebsmedikamente immer noch vor dem großen Problem der unspezifischen Toxizität, da sie auf alle sich schnell teilenden Zellen abzielen. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) stellen einen innovativen Ansatz dar, der die hohe Spezifität monoklonaler Antikörper mit der Wirksamkeit niedermolekularer Wirkstoffe kombiniert, die für eine systemische Verabreichung zu zytotoxisch sind. Neuartige Endiin-Naturstoffe wie die Tiancimycine (TNM) sind aufgrund ihrer herausragenden Wirksamkeit und ihrer validierten DNA-schädigenden Wirkungsweise hervorragende Nutzlastkandidaten, die jedoch aufgrund ihrer Auswirkungen auf gesunde Zellen nur begrenzt einsetzbar sind. Ziel dieses Projekts ist daher die Entwicklung neuartiger, TNM-basierter, standortspezifischer Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, die auf Brustkrebszellen abzielen, welche die HER2 und ROR1 Rezeptoren exprimieren. Fermentation von Aktinobakterien mit anschließender Naturstoffisolierung werden einen hervorragenden Ausgangspunkt für die Herstellung von TNM-Derivaten mit einzigartigen funktionellen Gruppen bilden. Weitere biokatalytische Umwandlungen der Analoga sowie die mitentwickelte Linker-Chemie werden eine standortspezifische Konjugation mit Dual-Variable-Domain (DVD) Antikörpern ermöglichen, die entweder ein maßgeschneiderten Lysin- oder Arginin-Rest nutzen, um homogene ADCs mit definierten Wirkstoff-Antikörper-Verhältnissen und vorteilhaften biochemischen und pharmakologischen Eigenschaften zu erzeugen. Darüber hinaus wird die komplementäre Ansteuerung von HER2 und ROR1 dazu beitragen, die Wirksamkeit und Selektivität der neuartigen ADCs auf Endiin-Basis gegenüber Brustkrebszellen zu bewerten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Ben Shen, Ph.D.