Molekulare Mechanismen und biologische Funktion der Zac1 Koaktivation des Tumorsuppressorgens p73 in der Neurogenese
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Zinkfingerprotein Zac1 erfüllt eine zweifache Aufgabe in der Genregulation in dem es einerseits durch direkte DNA-Bindung in regulatorischen Abschnitten Zielgene kontrolliert und andererseits als Koaktivator anderweitiger Transkriptionsfaktoren dient. Die Zinkfingerdomäne von Zac1 verknüpft hierbei die Funktion der DNA-Bindung eng mit der Kontrolle von Histonacetylierung und Transkription. Dies berechtigt zur weiterführenden Frage, ob die Kopplung dieser Funktionen in Zac1 einen Einzelfall darstellt oder ob andere DNA-Bindungsdomänen über vergleichbare Mechanismen verfügen. In diesem Fall dürfte sich die hergebrachte Trennung von Transkriptionsfaktoren und Koregulatoren relativieren. Auf biologischer Ebene kontrolliert Zac1 Proliferation, Differenzierung und Zelllinienentscheidungen. Hierbei wirken in neuronalen Geweben Koaktivation und direkte Transaktivierung von Regulatoren des Zellzyklus, mitogener Signalwege und proneuronaler Gene eng zusammen. Das synergistische Zusammenwirken hartkodierter (Transaktivierung) und weich-kodierter (Koaktivation) Gennetzwerke erscheint besonders geeignet, komplexe Entwicklungsprogramme zu koordinieren. Vor diesem Hintergrund dürfte eine veränderte Expression von Zac1 infolge des Verlusts seiner elterlichen Prägung zu einer veränderten Proliferation und Reifung pankreatischer β-Zellen beitragen und Grundlage des hiermit einhergehenden Krankheitsbildes eines neonatalen Diabetes mellitus sein. Obgleich allelische Varianten von ZAC1 in unserer Studie mit keinem erhöhten Risiko für komplexe kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen assoziieren, dürften die jetzt gewonnenen Ergebnisse zu Zac1 Koaktivation und Zielgenen einen wesentlichen Beitrag zu einem besserem Verständnis und möglichen Therapien von neonatalem Diabetes beitragen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2008. A new coactivator function for Zac1’s C2H2 zinc finger DNA-binding domain in selectively controlling PCAF activity. Mol. Cell. Biol. 28 (19): 6078-6093
Anke Hoffmann and Dietmar Spengler
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2009. Study of the genetic variabiltiy of ZAC1 (PLAGL1) in French population-based samples. J. Hypertens. 27 (2): 314-321
Louisa Goumidi, Dietmar Spengler, Dominique Cottel et al.
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2010. ZAC1 target genes and pituitary tumorigenesis. Mol. Cell. Endocrin. 326: 60-65
Marily Theodoropoulou, Günther K. Stalla and Dietmar Spengler
