T-Zell-Klone, die die intrinsische tumorspezifische Immunantwort beim Glioblastom steuern: Identifizierung der Hauptakteure für die Immuntherapie

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Malte Mohme
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515049954

Die gegenwärtigen onkologischen Therapiekonzepte werden durch immuntherapeutische Ansätze neu definiert. Das Ziel immuntherapeutischer Therapiestrategien in der translationalen Onkologie ist es, das Immunsystem gezielt gegen Krebszellen zu aktivieren. T-Zellen stellen den Effektorarm der adaptiven tumorspezifischen Immunantwort dar und können Tumorzellen mit einzigartiger Spezifität verfolgen und eliminieren. Die Wirkung der T-Zell-vermittelten Immuntherapie hat jedoch beim Glioblastom noch nicht ihr volles Potenzial erreicht, da die Mechanismen des „Tumor Immune Escapes“ und der lokalen Immunsuppression die effiziente immunvermittelte Krebselimination durch T-Zellen verhindern. Klinische Studien mit Checkpoint-Inhibitoren haben gezeigt, dass die alleinige periphere Enthemmung der intrinsischen T-Zell-Antwort nicht ausreicht, um ein erneutes Auftreten des Tumors zu unterbinden und dass eine verbesserte Spezifizierung der zellulären Antwort erforderlich ist. Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen wurden entwickelt, um dieses Ziel zu erreichen. Ein möglicher Nachteil des CAR-T-Zell-Ansatzes besteht jedoch darin, dass die sich ständig ändernde zeitlich-räumliche Heterogenität des Glioblastoms die Antigendefinition und therapeutische Adaptation erschwert. Wir sind davon überzeugt, dass die natürliche T-Zell-Antwort beim Glioblastom dieses Hindernis überwinden kann und dass eine intrinsische T-Zell-Antwort, mit potenzieller Gemeinsamkeit in mehreren Patienten, mit der Kapazität zur effektiven Selektion von tumorspezifischen Zielantigenen, identifiziert werden kann. Unser Ziel ist es, in dem Projekt gemeinsame T-Zell-Spezifitäten aus klinisch relevanten Subgruppen zu isolieren, die die tumorspezifische Immunantwort effizienter vorantreiben können als CAR-T-Zellen. Wir werden einen Hochdurchsatz-T-Zell-Rezeptor-Sequenzierungs (TCRseq) Ansatz und eine bioinformatische Antigen-Motiv-Modellierung verwenden, um tumorspezifische T-Zell-Klone, die für die Reaktion gegen den Tumor relevant sind, in verschiedenen Patienten-Untergruppen zu identifizieren. Anschließend werden mittels Einzelzellisolierung vielversprechende T-Zell-Spezifitäten kloniert. Die Klonierung der Tumor-relevanten T-Zellen wird durch die Ergebnisse einer umfassenden phänotypischen Charakterisierung von Tumor-infiltrierenden T-Lymphozyten, mit hierauf basierender Anpassung der Klonierungs- und Expansionsstrategie, optimiert. Zusammenfassend ist es unser Ziel, die grundlegende Biologie GBM-spezifischer T-Zell Antworten zu verstehen und relevante T-Zell-Klone zu identifizieren, zu charakterisieren und zu isolieren, die die tumorspezifische Immunantwort gegen das Glioblastom vermitteln können. Unsere Studie wird die Grundlage für ein besseres Verständnis von T-Zell-basierten therapeutischen Behandlungsansätzen beim Glioblastom schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Katrin Lamszus