Evaluierung von Elektrophilen für die Entwicklung kovalenter RNA-Liganden

• Antragsteller: Dr. Patrick Zanon
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515396515

Die meisten zugelassenen Medikament binden reversibel an ihre biomolekularen Zielstrukturen abhängig davon, wie komplementär die beiden Strukturen zueinander sind – ähnlich einem Schlüssel und Schloss. Sogenannte kovalente Liganden gehen eine chemische Reaktion mit ihrer Zielstruktur ein, wodurch eine zusätzliche starke chemische Bindung gebildet wird. Dies ist die Grundlage für die Wirkweise von z.B. Aspirin oder Penicillin, welche wie die meisten Medikamente Proteine adressieren. RNA wird erst seit wenigen Jahren als vielversprechende alternative Zielstruktur angesehen – insbesondere für Krankheiten, für die die Wirkstoffentwicklung bislang erfolglos blieb. Während für Proteine der Einsatz kovalenter Liganden üblich ist, wurden kaum solche Studien für RNA durchgeführt. Nachdem die chemischen Strukturen von Proteinen und RNAs grundverschieden sind, existieren keine Richtlinien, wie die chemische Reaktivität genutzt werden kann, um RNA Liganden zu verbessern. Das beschriebene Projekt begegnet diesem Problem, indem die Reaktivität mit einer Vielfalt reaktiver Motive untersucht wird. Diese Ergebnisse dienen daraufhin als Grundlage für zwei unterschiedliche Ansätze zur Wirkstoffentwicklung. Zum einen wird eine RNA untersucht, für die bereits nicht-kovalente Liganden bekannt sind und zum anderen wird die Identifizierung neuer RNA Zielstrukturen verfolgt. Die Wiederholung einer Einheit von sechs Nukleotiden ist die häufigste genetische Ursache amyotropher Lateralsklerose (ALS) und in früheren Studien wurden nicht-kovalente Liganden dieser Zielstruktur entwickelt. Durch das Anfügen geeigneter reaktiver Gruppen sollen nun neue Liganden synthetisiert werden, die aufgrund der kovalenten Bindung eine gesteigerte Potenz und Inhibition krankheitsassoziierter Prozesse aufweisen. Während dies ein wichtiges Fallbeispiel darstellen wird, ermöglicht die kovalente Bindung auch in Taschen zu binden, die nur schwer durch rein nicht-kovalente Wechselwirkungen zu adressieren sind. Deshalb wird im letzten Projektziel eine Sammlung kleiner reaktiver Moleküle zur Kartierung der gesamten RNA von Krebszellen Bindetaschen entwickelt. Obwohl aufgrund ihrer Größe nicht zu erwarten ist, dass diese Moleküle selektiv sind, können die identifizierten Wechselwirkungen zur Entwicklung komplexerer, Wirkstoff-ähnlicher Moleküle dienen. Somit wird diese Arbeit Erkenntnisse zur Adressierung neuer RNA-Zielstrukturen und des Einflusses unterschiedlicher reaktiven Motive liefern. Die beschriebene Studie macht von Methoden diverser Disziplinen von organischer Chemie zu molekularer Biologie Gebrauch, um kovalenter RNA Liganden zu erforschen. Dadurch wird das Projekt verschiedene mögliche Anwendungen solcher Moleküle erkunden und Erkenntnisse hinsichtlich ihres Nutzens für die Entwicklung einer vollkommen neuartigen Klasse von Medikamenten liefern. Die erwarteten Ergebnisse wären auch von großer Bedeutung für die Untersuchung biologischer Prozesse.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Matthew David Disney, Ph.D.