Die Rolle des SLC26A6-Transporters bei der Elimination von Oxalatkristallen durch Makrophagen

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Knauf
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515514134

Die kristallinduzierte Nierenerkrankung bezeichnet Nierenschäden, die durch intratubuläre Kristallablagerungen verursacht werden. Die Oxalatnephropathie ist eine Nierenschädigung, die durch Kalzium-Oxalat-Kristalle im Nierenparenchym gekennzeichnet ist. In den letzten zehn Jahren wurde nachgewiesen, dass Makrophagen und dendritische Zellen eine entscheidende Rolle beim kristallinduzierten Nierenversagen spielen. Makrophagen und dendritische Zellen umgeben Oxalatkristalle, aktivieren das angeborene Immunsystem und fördern Nierenentzündungen, Fibrose und Organversagen. SLC26A6 ist ein Oxalat-Transporter, der in Nierentubulus- und Darmepithelzellen exprimiert wird, wo er die Ausscheidung von Oxalat in den Urin und den Darmtrakt vermittelt. Arbeiten unserer Gruppe haben gezeigt, dass der SLC26A6-Transporter auch in menschlichen und murinen Immunzellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, exprimiert wird. Ferner zeigen unsere In-vitro-Studien, dass der SLC26A6-Transporter funktionell ist und der wichtigste Oxalat-Transporter in Makrophagen zu sein scheint. Makrophagen von Slc26a6-/- Mäusen zeigen im Vergleich zu Makrophagen von Wildtyp-Mäusen (WT) nach der Exposition gegenüber Oxalat höhere intrazelluläre Oxalatkonzentrationen auf. Dies deutet darauf hin, dass der Transporter eine Oxalatüberladung in Immunzellen verhindert. Darüber hinaus haben verschiedene Forschergruppen gezeigt, dass Makrophagen sowohl in vitro als auch in vivo an der Phagozytose von Oxalatkristallen beteiligt sind und dass lösliches Oxalat bei der Auflösung von Oxalatkristallen von Makrophagen freigesetzt wird. Die Mechanismen, die den Prozess der Auflösung von Oxalatkristallen und die Freisetzung aus Makrophagen vermitteln, sind jedoch unklar. Wir stellen die Hypothese auf, dass SLC26A6 an der Auflösung von Kristallen durch Makrophagen bei der Oxalatnephropathie beteiligt ist. Dies ist eine wichtige Forschungsfrage, da die Ablagerung von Oxalatkristallen in der Niere einer der ersten Prozesse ist, der die Oxalatnephropathie auslöst. Eine Erkrankung, für die es keine spezifischen Behandlungen gibt. Daher ist die Kenntnis der Mechanismen, die an der Phagozytose und Auflösung von Oxalatkristallen beteiligt sind, von entscheidender Bedeutung, um neue Behandlungsoptionen zu finden. Unser Ziel ist es, den Prozess der Auflösung von Oxalatkristallen durch Makrophagen zu charakterisieren, wobei wir uns auf die Beteiligung des SLC26A6-Transporters konzentrieren. Zu diesem Zweck werden wir den Mechanismus der Kristallinternalisierung, der Auflösung und der anschließenden Sekretion von löslichem Oxalat zwischen WT- und Slc26a6-/- Makrophagen vergleichen, um die Rolle des Transporters in diesem Prozess zu definieren. Wir werden die Bedeutung des Transporters in vivo während der Oxalatkristall-Clearance anhand eines Modells der chronischen Oxalatnephropathie bei WT und Mäusen, den der Oxalattransporter speziell in den Zellen des Immunsystems fehlt, untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen