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Projekt
Die Auswirkungen chronischer Genominstabilität auf die Gewebshomöostase und wie eine reduzierte Nahrungsaufnahme die durch DNA-Schäden verursachte funktionelle Verschlechterung lindert
Antragsteller
Professor Dr. Jan Hoeijmakers, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496650118
Um die Zellfunktion und Homöostase aufrechtzuerhalten und auf verschiedene Umweltreize zu reagieren, benötigen Zellen ein intaktes Genom und eine kompetente Chromatinstruktur. Das Genexpressionsprofiling hat zahlreiche Prozesse identifiziert, die im Alter verändert werden, aber wie diese Veränderungen entstehen, ist weitgehend unbekannt. Wir haben naszierende RNA-Sequenzierung und RNA-Polymerase II ChIP-seq kombiniert, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen, die die Veränderungen der Genexpression in gealterten Wildtypmäusen beeinflussen. Wir fanden heraus, dass in 2-jähriger Leber 40 % der elongierenden RNApolII-Komplexe angehalten wurde, was die produktive Transkription mit einer Rate von 0,35 %/kb drastisch senkt und den transkriptionellen Output in Abhängigkeit von der Genlänge verzerrt. Dieser „Transkriptionsstress“ (TS) wird direkt durch endogene DANN-Schäden verursacht und erklärt den Großteil der Veränderungen der Genexpression beim Altern in vielen Organen, die die typischen Alterungswege wie Nährstoffwahrnehmung, Autophagie, Proteostase, Energiestoffwechsel, Immunfunktion und Zellstressresilienz affektieren. Diese Prozesse sind evolutionär vom Fadenwurm bis zum Menschen konserviert. Diese Ergebnisse offenbaren, wie DANN-Schäden funktionell wichtigen Aspekten des normalen Alterns zugrunde liegen. Obwohl das Altern universell ist, altern nicht alle Gewebe- und Zelltypen gleich schnell. Das Verständnis der Schlüsselmechanismen, die für die gewebespezifische Alterung verantwortlich sind, könnte helfen, effektive Anti-Aging-Strategien zu finden. Derzeit ist die Nahrungsrestriktion (DR) die robusteste Intervention, die altersassoziierte Pathologien in zahlreichen Geweben und Arten verzögert, aber wie sie funktioniert, ist noch weitgehend unbekannt. Hier schlagen wir einen umfassenden multidisziplinären (in vivo, in vitro und in silico) Ansatz vor, um zu untersuchen, wie altersbedingte, akkumulierte DANN-Schäden die Homöostase in vier Schlüsselorganen (Herz, Muskel, Gehirn und Niere) beeinflussen und wie DR dem Altern entgegenwirkt. Unsere Ziele sind, 1. die genomische, transkriptionelle und metabolische Belastung durch zunehmende DANN-Schäden und TS in den oben genannten postmitotischen Geweben in progeroiden Reparaturmutanten und wt-Mäusen zu charakterisieren; 2. die Wirkung einer DR-induzierten metabolischen Neugestaltung auf TS, DANN-Schäden und die Gesundheit des Organismus zu untersuchen; 3. Schlüsselmechanismen und Signalwege zu identifizieren, die für die DR-basierte metabolische Neugestaltung verantwortlich sind.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
