FOR 5504:  Physiologische Ursachen und Konsequenzen der Genominstabilität

• Fachliche Zuordnung: Biologie ; Medizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496650118

Die Stabilität des Genoms ist fortwährend durch endogene und exogene genotoxische Angriffe gefährdet. Zellen reagieren auf DNA Schäden mit der DNA Schadensantwort, die zum Zellzyklusarrest, der Apoptose und zellulären Seneszenz führen kann. Während DNA Reparaturmechanismen und die zelluläre DNA Schadensantworten in den vergangenen Jahrzehnten intensiv erforscht wurden, so sind die Auswirkungen der Genominstabilität im physiologischen Kontext bislang wenig untersucht worden. Jedoch hat sich gezeigt, welche komplexen Auswirkungen DNA Schäden etwa im menschlichen Organismus haben. DNA Schäden verursachen nicht nur die Krebsentstehung, sondern stören homöostatische Prozesse und als Konsequenz beschleunigen sie sowohl den Alterungsprozess als auch die Entstehung des gesamten Spektrums alters-assoziierter Erkrankungen. Diese Forschungsgruppe hat ein hochkomplementäres Programm aus führenden Experten zusammengebracht, die stark ineinander verwobene Projekte zum Verständnis der Genominstabilität im physiologischen Kontext bearbeiten werden. Als Modelle werden hierzu insbesondere der Nematode Caenorhabditis elegans und die Maus Mus musculus als in vivo Tiermodelle angewendet. In dieser Forschungsgruppe werden bislang wenig verstandene physiologische Ursachen, wie G-quadruplex DNA Strukturen und mechanischer Stress auf ihre Auswirkungen auf die Integrität des Genoms untersucht. Insbesondere soll die komplexe Rolle von Histonmodifikationen und der Ubiquitin-vermittelten Regulation der Reparatur und Schadensantworten und somit epigenetische und proteostatische Regulationsmechanismen im organismalen Kontext untersucht werden. Die Konsequenzen auf transkriptionellen Stress, metabolische Adaptationen, Veränderungen der epigenetischen Chromatinstruktur und nuklearen Stabilität, der Dysfunktion von Telomeren und Aktivierung von Telomerstabilitätsprogrammen werden inbesondere im Hinblick auf die organismale Homöostase beim einfachen Fadenwurmsystem als auch bei murinen Krankheitsmodellen wie progeroider Syndrome, der Neurodegeneration und dem chronischen Nierenleiden, untersucht. Die Forschungsgruppe entwickelt so das Feld der Genomstabilität konsequent weiter, in dem sie in bislang wenig erforschte Bereiche der physiologischen Ursachen und Auswirkungen vordringt. Das Konsortium ist somit richtungsweisend für die Entwicklung des Feldes, in dem sie interdisziplinär unterschiedliche homöostatische Prozesse in ihrer mechanistischen als auch klinischen Dimension erforscht.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen

Projekte

• Die Auswirkungen chronischer Genominstabilität auf die Gewebshomöostase und wie eine reduzierte Nahrungsaufnahme die durch DNA-Schäden verursachte funktionelle Verschlechterung lindert (Antragsteller Hoeijmakers, Ph.D., Jan )
• Durch mechanischen Stress verursachte DNA-Schäden und Mechanoprotektion des Genoms in der zellulären und organismischen Homöostase (Antragstellerinnen / Antragsteller Schumacher, Björn ;  Wickström, Ph.D., Sara A. )
• Epigenetische Determinanten der Genomstabilität für die Homöostase von Säugetiergewebe (Antragsteller Hänsel-Hertsch, Ph.D., Robert )
• Epigenetische Regulation der zellulären Homöostase bei transkriptionsblockierenden DNA Schäden während der Entwicklung und Alterung (Antragstellerinnen / Antragsteller Schumacher, Björn ;  Wang, Ph.D., Siyao )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Schumacher, Björn )
• Koordinierung von DNA-Schadens Reparatur und Alterung durch Ubiquitin-Signalwege (Antragsteller Hoppe, Thorsten )
• Mechanismen und Konsequenzen der SLX4IP und ERCC1-XPF anhängigen Telomerdysfunktion (Antragstellerin Panier, Stephanie )
• Metabolische Dysregulation, Genominstabilität und der Verlauf chronischer Nierenkrankheiten (Antragsteller Benzing, Thomas ;  Schermer, Bernhard )
• Ubiquiline in der DNA Reparatur und Neurodegeneration (Antragsteller Jachimowicz, Ron )

• Sprecher: Professor Dr. Björn Schumacher