Mechanismen und Konsequenzen der SLX4IP und ERCC1-XPF anhängigen Telomerdysfunktion

• Antragstellerin: Dr. Stephanie Panier
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496650118

Telomere erfahren als Konsequenz der DNA Replikation eine fortschreitende Verkürzung, was zur Instabilität des gesamten Genoms führen und Seneszenz einleiten kann. Telomerinstabilität kann tiefgreifende physiologische Folgen haben und fördert die beschleunigte Entwicklung vieler altersbedingter Krankheiten wie Krebs und Nierenfibrose. Wir haben in einer früheren Forschungsarbeit das Adapterprotein SLX4IP als wichtigen Regulator der rekombinationsbasierten, sogenannten Alternativen Telomerverlängerung (abgekürzt als ALT) beschrieben, welche ein telomeraseunabhängiger Telomererhaltungsmechanismus ist. SLX4IP interagiert mit der heterodimeren struktur-spezifischen Endonuklease ERCC1-XPF, die die 3′-Flaps von DNA-Intermediaten spaltet, welche als Teil verschiedener DNA-Reparaturwege auftreten und auch ein Zwischenprodukt in der Telomererhaltung sind. Die physiologische Bedeutung von ERCC1-XPF wird durch die Tatsache unterstrichen, dass inaktivierende Mutationen in XPF zu verschiedenen Genominstabilitätssyndromen im Menschen führen können. Darüber hinaus ist ERCC1-XPF für die Nierenhomöostase unerlässlich, und sein Verlust führt zu glomerulärer Alterung und Nierenfibrose. Bislang ist völlig unklar, wie und warum SLX4IP mit ERCC1-XPF interagiert und wie diese Interaktion mit den zellulären und physiologischen Funktionen der Endonuklease zusammenhängt. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es daher, zu verstehen, wie SLX4IP die Funktion von ERCC1-XPF reguliert um Telomer- und Genomstabilität zu gewährleisten, und welche physiologischen Konsequenzen ein nicht-funktionales SLX4IP-ERCC1-XPF-Modul hat. Konkret schlagen wir vor: a) die molekulare Beziehung zwischen SLX4IP und ERCC1-XPF zu charakterisieren, b) zu untersuchen, wie SLX4IP die Telomerfunktionen von ERCC1-XPF moduliert, und c) die Folgen eines nicht-funktionalen SLX4IP-ERCC1-XPF-Moduls für die allgemeine Genomerhaltung und für die Organhomöostase zu verstehen. Letzteres werden wir in einem Mausmodell der ERCC1-XPF-anhängigen Nierenfibrose analysieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5504: Physiologische Ursachen und Konsequenzen der Genominstabilität