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Projekt
Epigenetische Determinanten der Genomstabilität für die Homöostase von Säugetiergewebe
Antragsteller
Robert Hänsel-Hertsch, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496650118
Dieses Projekt wird epigenetische Mechanismen aufklären, die die Instabilität des Genoms fördern, wenn die Gewebehomöostase mit dem Alter und unter physiologischem Stress abnimmt. Wir haben eine erhöhte Bildung von G-Quadruplex (G4)-DNA-Sekundärstrukturen in mutierten, hoch transkribierten Genregulationsregionen von Krebs entdeckt, was darauf hindeutet, dass dysregulierte G4-DNA-Regionen die Instabilität des Genoms fördern. Wir haben und sammeln weiterhin Beweise dafür, dass dysregulierte G4 vor der Krebsentwicklung in physiologisch gealtertem Mäusegewebe und in schnell gealterten murinen und menschlichen Modellen entstehen. Wir stellen hier die Hypothese auf, dass eine dysregulierte G4-Sekundärstrukturbildung die Instabilität des Genoms und die Heterostase in gealterten und stressinduzierten Geweben von Nagetiermodellen fördern kann. Um dies zu untersuchen und die damit zusammenhängenden Mechanismen zu ermitteln, werden wir unsere neu entwickelte genomweite Multiomics-Technologie einsetzen, um epigenetisch bedingte DNA-Brüche über die Assoziation hinaus gleichzeitig zu kartieren. Um epigenetische Regulatoren zu identifizieren, die eine Zunahme epigenetisch bedingter DNA-Brüche in Geweben unserer Nagetiermodelle fördern, werden wir rechnerische Vorhersagen und experimentelle Assoziationen unserer Multiomics-Daten mit bestehenden Datensätzen nutzen. Darüber hinaus werden wir Proximity Ligation Proteomics einsetzen, um regulatorische Faktoren direkt mit epigenetisch bedingten DNA-Brüchen in Verbindung zu bringen und diese Erkenntnisse durch genetische Loss-of-Function-Studien in C. elegans zu validieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
