Komparative Immunzell-Interaktionen im Zentralen Nervensystem in Autoimmunität und Gehirntumoren

• Antragsteller: Dr. Michael Kilian
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515853030

Obwohl das zentrale Nervensystem (ZNS) lange Zeit als immunprivilegiertes Organ angesehen wurde, konnten rezente Untersuchungen zeigen, dass es bei Erkrankungen des ZNS, wie zum Beispiel Multiple Sklerose (MS) oder Gehirntumoren wie Glioblastomen (GBM), zu einer signifikanten Infiltration von Immunzellen kommt. Für beide Erkrankungen wurde eine Beteiligung von T Zellen an der Immunantwort gezeigt, mit einer starken Abhängigkeit von vor allem CD4 T Helferzellen. Es bleibt jedoch unklar, warum eine T Zellantwort bei Autoimmunität wie MS funktionell erhalten bleibt, wohingegen die T Zellantwort in Gehirntumoren gestört und dysfunktional ist. ZNS-residente CD4 T Zellen wurden erst kürzlich im gesunden Gehirn beschrieben und es wurde ihnen eine zentrale Rolle in der Mikroglia-Entwicklung im ZNS zugeschrieben. Die genaue Rolle von ZNS-residenten CD4 T Zellen in Kontext von Erkrankungen wurde noch nicht untersucht. Grundlage des hier beantragten Projekts, ist die Hypothese, dass die Interaktion von ZNS-residente CD4 T Zellen mit anderen Immunzellen essenziell für eine Immunantwort im Frühstadium von Erkrankungen des ZNS sind. Hierfür soll nun ihre genaue Rolle in der Initiation und Aufrechterhaltung einer ZNS-spezifischen Immunantwort untersucht werden, insbesondere im Hinblick auf Zell-Zell-Interaktionen. Aufbauend auf der kürzlich entwickelten Technologie, physische Zell-Zell-Interaktionen und nachgeschaltete transkriptionelle Veränderungen analysieren zu können (RABID-Seq), werden wir einen umfangreichen Screen in Mausmodellen für MS und GBM durchführen um Zell-Zell-Interaktionen zwischen ZNS-residenten Immunzellen und weiteren Immunzellen und transkriptionelle und funktionelle Signalwege zu charakterisieren. Um die funktionelle Relevanz dieser Interaktionen zu validieren, werden nachgeschaltet konvergente und erkrankungsspezifische Interaktionen mittels zellspezifischer in vivo Knockdowns in beiden Krankheitsmodellen, MS und GBM, gestört. Funktionell relevante Interaktionen werden in humanem MS und GBM Gewebe mittels RNA-in situ Hybridisierung, Durchflusszytometrie und humaner Zell-Zell Interaktionsscreens validiert. Die Ergebnisse der hier vorgeschlagenen Studie werden detaillierte mechanistische Einblicke in die funktionell relevanten Immunzellinteraktionen in ZNS Erkrankungen ermöglichen, was potentiell zu neuen Targets führen kann, die für die Behandlung von MS und Gehirntumoren genutzt werden können.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Francisco Quintana