Immunmodulatorische Funktion von Inflammasomen in humanen primären dendritischen Zellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Diana Dudziak
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 515982377

Dendritische Zellen (DCs) spielen eine zentrale Rolle bei der Steuerung von Immunantworten. Ausgestattet mit verschiedenen Membranrezeptoren, überwachen DCs die Gewebeumgebung auf Gefahrensignale und Krankheitserreger. Inflammasomen spielen eine zentrale Rolle bei der Immunantwort gegen bestimmte Krankheitserreger, aber auch bei der Entstehung entzündlicher Erkrankungen und Krebs. Die Bildung dieses Multiprotein-Signalkomplexes erfordert einen TLR-vermittelten ersten Initialisierungsschritt (Priming) und einen zweiten Aktivierungsschritt, der zur Sekretion der bioaktiven Zytokine führt. Normalerweise löst die Aktivierung des Inflammasoms Pyroptose aus, einen durch die Aktivierung von Caspase-1 vermittelten Zelltod. Wir konnten kürzlich zeigen, dass humane cDC2 hyperaktiviert werden können, wobei dieser Zustand durch eine Inflammasom-Aktivierung ohne Pyroptose gekennzeichnet ist. Neueste Untersuchungen haben gezeigt, dass humane cDC2 in zwei Subpopulationen, DC2 und DC3, unterteilt werden können. Bislang ist deren funktionelle Spezialisierung unklar. Unsere vorläufigen Daten legen nahe, dass sich DC2 und DC3 in ihrer Reaktion auf hyperaktivierende Inflammasom-Liganden unterscheiden. Darüber hinaus haben wir Hinweise darauf gefunden, dass in menschlichen Brustkrebsbiopsien das Verhältnis von DC2 zu DC3 mit bestimmten Brustkrebs-Subtypen assoziiert ist, was auf eine Subpopulations-spezifische Funktion bei der Tumorkontrolle hinweist. Darüber hinaus fanden wir, dass der Inflammasom-Ligand oxPAPC, ein Gemisch aus oxidierten Phospholipiden, einen eher immunsuppressiven Phänotyp in humanen cDC2 induzierte. Solche oxidierten Phospholipide wurden in Tumoren nachgewiesen, was auf eine mögliche Rolle von oxidierten Phospholipiden bei der Immunsuppression von cDC2-Subpopulationen nahelegt. Wir stellen hier die Hypothese auf, dass DC2 und DC3 in Abhängigkeit vom Inflammasom-Stimulus eine unterschiedliche Rolle bei der Polarisierung von Immunantworten ausüben. Das Verständnis der Inflammasom-vermittelten Immunmodulation ist wichtig, um Therapien für Tumore und Autoimmunkrankheiten voranzutreiben. In dem hier vorgeschlagenen Projekt werden wir uns auf die funktionelle Charakterisierung der beiden menschlichen primären cDC2-Subpopulationen konzentrieren. Außerdem werden wir die Regulierung von Hyperaktivierung und Toleranz/Immunsuppression in den menschlichen DC-Subpopulationen untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen